MSPVA-de toimemehhanism.Farmakoloogia. Üksikute ravimite omadused

Taastumine

Toimemehhanism

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanismi peamine ja ühine element on prostaglandiinide (PG) sünteesi pärssimine arahhidoonhappest, inhibeerides ensüümi tsüklooksügenaasi (PG süntetaas) (joonis 1).

Riis. üks.

PG-l on mitmekülgne bioloogiline aktiivsus:

1. on põletikulise reaktsiooni vahendajad: põhjustavad lokaalset vasodilatatsiooni, turset, eksudatsiooni, leukotsüütide migratsiooni ja muid mõjusid (peamiselt PG-E 2 ja PG-I 2);
2. sensibiliseerida retseptoreid valu vahendajate (histamiin, bradükiniin) ja mehaaniliste mõjude suhtes, alandades valutundlikkuse läve;
3. tõsta hüpotalamuse termoregulatsioonikeskuste tundlikkust mikroobide, viiruste, toksiinide (peamiselt PG-E 2) mõjul organismis moodustunud endogeensete pürogeenide (interleukiin-1 jt) toimele.

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et on olemas vähemalt kaks tsüklooksügenaasi isoensüümi, mida mittesteroidsed põletikuvastased ravimid inhibeerivad. Esimene isoensüüm - COX-1 (COX-1 - inglise keel) - kontrollib prostaglandiinide tootmist, mis reguleerib limaskesta terviklikkust seedetrakti, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu ning teine isoensüüm – COX-2 – osaleb põletiku ajal prostaglandiinide sünteesis. Veelgi enam, COX-2 normaalsetes tingimustes puudub, kuid see moodustub teatud koefaktorite mõjul, mis käivitavad põletikulise reaktsiooni (tsütokiinid ja teised). Sellega seoses eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime on tingitud COX-2 inhibeerimisest ja nende soovimatud reaktsioonid - COX inhibeerimine. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse suhe COX-1 / COX-2 blokeerimise osas võimaldab hinnata nende potentsiaalset toksilisust. Mida väiksem see väärtus, seda selektiivsem on ravim COX-2 suhtes ja seega vähem toksiline. Näiteks meloksikaami puhul on see 0,33, diklofenaki puhul 2,2, tenoksikaami puhul 15, piroksikaami puhul 33, indometatsiini puhul 107:

1. Selektiivsus COX-1 suhtes
o Aspiriin
o Indometatsiin
o Ketoprofeen
o Piroksikaam
o Sulindak
2. Mõõdukas selektiivsus COX-1 suhtes
o diklofenak
o ibuprofeen
o Naprokseen
3. Ligikaudu samaväärne COX-1 ja COX-2 inhibeerimine
o lornoksikaam
4. Mõõdukas selektiivsus COX-2 suhtes
o Etodolac
o meloksikaam
o Nimesuliid
o Nabumetoon
5. Selektiivsus COX-2 suhtes
o tselekoksiib
o Rofekoksiib

Muud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanismid

Põletikuvastast toimet võib seostada lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisega, lüsosoomimembraanide stabiliseerimisega (mõlemad mehhanismid takistavad rakustruktuuride kahjustamist), ATP moodustumise vähenemisega (põletikulise reaktsiooni energiavarustus väheneb), lüsosoomimembraanide stabiliseerimisega. neutrofiilide agregatsioon (põletikuliste vahendajate vabanemine neist on häiritud), reumatoidfaktori tootmise pärssimine reumatoidartriidiga patsientidel. Valuvaigistav toime on teatud määral seotud valuimpulsside juhtimise rikkumisega selgroog(metamisool).

Peamised efektid

Põletikuvastane toime

MSPVA-d pärsivad peamiselt eksudatsioonifaasi. Kõige võimsamad ravimid - indometatsiin, diklofenak, fenüülbutasoon - toimivad samuti proliferatsioonifaasis (vähendavad kollageeni sünteesi ja sellega seotud kudede skleroosi), kuid nõrgemini kui eksudatiivses faasis. MSPVA-d praktiliselt ei mõjuta muutuste faasi. Põletikuvastase toime poolest jäävad kõik MSPVA-d alla glükokortikoididele, mis ensüümi fosfolipaas A 2 pärssimisega pärsivad fosfolipiidide metabolismi ja häirivad nii prostaglandiinide kui ka leukotrieenide moodustumist, mis on ühtlasi ka kõige olulisemad põletiku vahendajad.

Valuvaigistav toime

Suuremal määral väljendub see madala ja mõõduka intensiivsusega valudega, mis paiknevad lihastes, liigestes, kõõlustes, närvitüvedes, samuti peavalu või hambavaluga. Tugeva vistseraalse valu korral on enamik MSPVA-sid vähem tõhusad ja nõrgemad kui morfiinirühma ravimite (narkootilised analgeetikumid) analgeetiline toime. Samal ajal on mitmed kontrollitud uuringud näidanud diklofenaki, ketorolaki, ketoprofeeni, metamisooli üsna kõrget valuvaigistavat toimet koolikute ja operatsioonijärgse valu korral. MSPVA-de efektiivsus patsientidel esinevate neerukoolikute korral urolitiaas, on suuresti seotud PG-E 2 tootmise pärssimisega neerudes, neerude verevoolu ja uriini moodustumise vähenemisega. See toob kaasa rõhu languse neeruvaagnas ja kusejuhades ummistuse kohal ning annab pikaajalise valuvaigistava toime. MSPVA-de eeliseks narkootiliste valuvaigistite ees on see, et nad ei suru hingamiskeskust alla, ei tekita eufooriat ja narkomaania, ja koolikute puhul loeb ka see, et need ei mõjuks kramplikult.

Palavikuvastane toime

MSPVA-d toimivad ainult palaviku korral. peal normaalne temperatuur kehad ei mõjuta seda, kuidas need erinevad "hüpotermilistest" ainetest (kloorpromasiin ja teised).

Agregatsioonivastane toime

COX-1 inhibeerimise tulemusena trombotsüütides pärsitakse endogeense proagregandi tromboksaani süntees. Aspiriinil on tugevaim ja pikim agregatsioonivastane toime, mis pärsib pöördumatult trombotsüütide agregatsioonivõimet kogu selle eluea jooksul (7 päeva). Teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite agregatsioonivastane toime on nõrgem ja pöörduv. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei mõjuta trombotsüütide agregatsiooni.

Immunosupressiivne toime

Mõõdukalt väljendunud, avaldub koos pikaajaline kasutamine ja sellel on "sekundaarne" iseloom: kapillaaride läbilaskvust vähendades raskendavad MSPVA-d immunokompetentsete rakkude kontakti antigeeniga ja antikehade kokkupuudet substraadiga.

Farmakokineetika

Kõik MSPVA-d imenduvad seedetraktis hästi. Peaaegu täielikult seotud plasma albumiiniga, tõrjudes samal ajal välja mõned teised ravimid, ja vastsündinutel - bilirubiiniga, mis võib põhjustada bilirubiini entsefalopaatia arengut. Sellega seoses on kõige ohtlikumad salitsülaadid ja fenüülbutasoon. Enamik MSPVA-sid tungivad hästi sisse sünoviaalvedelik liigesed. MSPVA-d metaboliseeritakse maksas ja erituvad neerude kaudu.

Ravimite koostoimed

Üsna sageli määratakse patsientidele, kes saavad MSPVA-sid, muid ravimeid. Sel juhul on vaja arvestada nende üksteisega suhtlemise võimalusega. Seega võivad MSPVA-d mõju suurendada kaudsed antikoagulandid ja suukaudsed hüpoglükeemilised ained. Samal ajal nõrgendavad need antihüpertensiivsete ravimite toimet, suurendavad aminoglükosiidide antibiootikumide, digoksiini ja mõnede teiste toksilisust. ravimid, millel on märkimisväärne kliiniline tähtsus ja sisaldab mitmeid praktilisi soovitusi.

Võimaluse korral tuleks vältida MSPVA-de ja diureetikumide samaaegset manustamist ühelt poolt diureetilise toime nõrgenemise ja teiselt poolt haigestumise riski tõttu. neerupuudulikkus. Kõige ohtlikum on indometatsiini kombinatsioon triamtereeniga.

Paljud MSPVA-dega samaaegselt välja kirjutatud ravimid võivad omakorda mõjutada nende farmakokineetikat ja farmakodünaamikat:

Naatriumvesinikkarbonaat suurendab MSPVA-de imendumist seedetraktis;

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastast toimet suurendavad glükokortikoidid ja "aeglase toimega" (baas) põletikuvastased ravimid (kullapreparaadid, aminokinoliinid);

MSPVA-de valuvaigistavat toimet suurendavad narkootilised valuvaigistid ja rahustid.

Põletikuline protsess kaasneb peaaegu kõigil juhtudel reumaatilise patoloogiaga, mis vähendab oluliselt patsiendi elukvaliteeti. Seetõttu on liigesehaiguste ravi üks juhtivaid suundi põletikuvastane ravi. Seda toimet avaldavad mitmed ravimirühmad: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), glükokortikoidid süsteemsete ja kohalik rakendus, osaliselt, ainult kompositsioonis kompleksne ravi, - kondroprotektorid.

Selles artiklis käsitleme kõigepealt loetletud ravimite rühma - MSPVA-d.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d)

See on ravimite rühm, mille toime on põletikuvastane, palavikuvastane ja valuvaigistav. Kõigi nende raskusaste erinevates ravimites on erinev. Neid ravimeid nimetatakse mittesteroidseteks, kuna need erinevad oma struktuuri poolest hormonaalsed ravimid, glükokortikoidid. Viimastel on ka võimas põletikuvastane toime, kuid samas on neil steroidhormoonide negatiivsed omadused.

MSPVA-de toimemehhanism

MSPVA-de toimemehhanism on COX ensüümi - tsüklooksügenaasi - sortide mitteselektiivne või selektiivne inhibeerimine (inhibeerimine). COX-i leidub paljudes meie keha kudedes ja see vastutab erinevate bioloogiliselt aktiivsete ainete tootmise eest: prostaglandiinid, prostatsükliinid, tromboksaan ja teised. Prostaglandiinid on omakorda põletiku vahendajad ja mida rohkem neid, seda rohkem väljendub. põletikuline protsess. COX-i inhibeerivad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad prostaglandiinide taset kudedes ja põletikuline protsess taandub.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite väljakirjutamise skeem

Mõnel MSPVA-l on mitmeid üsna tõsiseid kõrvaltoimeid, samas kui teisi selle rühma ravimeid ei iseloomustata. Selle põhjuseks on toimemehhanismi iseärasused: mõju raviained erinevat tüüpi tsüklooksügenaasidel - COX-1, COX-2 ja COX-3.

COX-1 terve inimene leidub peaaegu kõigis elundites ja kudedes, eriti seedetraktis ja neerudes, kus see täidab oma kõige olulisemaid funktsioone. Näiteks COX-i poolt sünteesitavad prostaglandiinid osalevad aktiivselt mao ja soolte limaskesta terviklikkuse säilitamises, piisava verevoolu säilitamises selles, sekretsiooni vähendamises. vesinikkloriidhappest, suurendades pH-d, fosfolipiidide ja lima sekretsiooni, stimuleerides rakkude proliferatsiooni (paljunemist). COX-1 inhibeerivad ravimid põhjustavad prostaglandiinide taseme langust mitte ainult põletikukoldes, vaid kogu kehas, mis võib põhjustada negatiivseid tagajärgi, mida arutatakse allpool.

Tervetes kudedes COX-2 reeglina puudub või seda leidub, kuid väikestes kogustes. Selle tase tõuseb otse põletiku ajal ja selle fookuses. Ravimid, mis selektiivselt inhibeerivad COX-2, kuigi neid võetakse sageli süsteemselt, toimivad spetsiifiliselt fookuses, vähendades selles põletikulist protsessi.

COX-3 osaleb ka valu ja palaviku tekkes, kuid sellel pole mingit pistmist põletikuga. Eraldi mittesteroidsed põletikuvastased ravimid mõjutavad seda konkreetset tüüpi ensüümi ja neil on väike mõju COX-1-le ja 2-le. Mõned autorid usuvad siiski, et COX-3 kui ensüümi sõltumatut isovormi ei eksisteeri ja see on COX-i variant. -1: need küsimused vajavad täiendavat uurimist.

MSPVA-de klassifikatsioon

On olemas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite keemiline klassifikatsioon, mis põhineb toimeaine molekuli struktuurilistel omadustel. Biokeemilised ja farmakoloogilised terminid pakuvad aga laiale lugejaskonnale tõenäoliselt vähe huvi, seega pakume teile teist klassifikatsiooni, mis põhineb COX inhibeerimise selektiivsusel. Tema sõnul on kõik MSPVA-d jagatud:
1. Mitteselektiivne (mõjutab kõiki COX-i tüüpe, kuid peamiselt COX-1):

indometatsiin;
Ketoprofeen;
piroksikaam;
Aspiriin;
diklofenak;
Atsüklofenak;
Naprokseen;
Ibuprofeen.

2. Mitteselektiivsed, mis mõjutavad võrdselt COX-1 ja COX-2:

Lornoksikaam.

3. Selektiivsed (inhibeerivad COX-2):

meloksikaam;
Nimesuliid;
etodolak;
Rofekoksiib;
Tselekoksiib.

Mõnel ülaltoodud ravimitel puudub praktiliselt põletikuvastane toime, kuid neil on suurem valuvaigistav (Ketorolac) või palavikku alandav toime (Aspiriin, Ibuprofeen), mistõttu me nendest ravimitest selles artiklis ei räägi. Räägime neist mittesteroidsetest põletikuvastastest ravimitest, mille põletikuvastane toime on kõige tugevam.

Lühidalt farmakokineetikast

Mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kasutatakse suu kaudu või intramuskulaarselt.
Suukaudsel manustamisel imenduvad need seedetraktis hästi, nende biosaadavus on umbes 70-100%. Happelises keskkonnas imenduvad need paremini ja mao pH nihkumine aluselise poole aeglustab imendumist. Toimeaine maksimaalne kontsentratsioon veres määratakse 1-2 tundi pärast ravimi võtmist.

Kell intramuskulaarne süstimine ravim seondub verevalkudega 90-99%, moodustades funktsionaalselt aktiivseid komplekse.

Nad tungivad hästi elunditesse ja kudedesse, eriti põletikukoldesse ja sünoviaalvedelikku (asub liigeseõõnes). MSPVA-d erituvad organismist uriiniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on olenevalt ravimist väga erinev.

MSPVA-de kasutamise vastunäidustused

Selle rühma preparaate ei soovitata kasutada järgmistel tingimustel:

individuaalne ülitundlikkus komponentide suhtes;
, samuti muud seedetrakti haavandilised kahjustused;
leuko- ja trombopeenia;
raske ja;
Rasedus.

MSPVA-de peamised kõrvaltoimed

Need on:

haavandiline toime (selle rühma ravimite võime provotseerida seedetrakti arengut);
düspeptilised häired (ebamugavustunne maos ja teised);
bronhospasm;
toksiline toime neerudele (nende funktsiooni rikkumine, suurenenud vererõhk, nefropaatia);
toksiline toime maksale (maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine veres);
toksiline toime verele (koguse vähenemine vormitud elemendid kuni aplastilise aneemiani, avaldub);
raseduse pikenemine;
(nahalööve, anafülaksia).

MSPVA-de rühma kuuluvate ravimite kõrvaltoimete kohta saadud teadete arv aastatel 2011-2013

MSPVA-ravi omadused

Kuna selle rühma ravimid avaldavad suuremal või vähemal määral mao limaskesta kahjustavat toimet, tuleb enamikku neist võtta pärast sööki, juues palju vett ja eelistatavalt koos ravimitega. seedetrakti korrashoidmiseks. Reeglina toimivad selles rollis prootonpumba inhibiitorid: omeprasool, rabeprasool ja teised.

Ravi MSPVA-dega peab toimuma minimaalse lubatud aja jooksul ja minimaalse efektiivse annusega.

Neerufunktsiooni kahjustusega inimestele ja eakatele patsientidele määratakse reeglina keskmisest terapeutilisest annusest väiksem annus, kuna nende patsientide kategooriate protsessid on aeglustunud: toimeaine avaldab nii toimet kui ka eritub pikem periood.
Mõelge NSAID-i rühma üksikutele ravimitele üksikasjalikumalt.

Indometatsiin (indometatsiin, metindool)

Vabanemisvorm - tabletid, kapslid.

Sellel on väljendunud põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime. Inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni (kokkukleepumist). Maksimaalne kontsentratsioon veres määratakse 2 tundi pärast allaneelamist, poolväärtusaeg on 4-11 tundi.

Määrake reeglina sees 25-50 mg 2-3 korda päevas.

Kõrvalmõjud eespool loetletud, see ravim on üsna väljendunud, nii et praegu kasutatakse seda suhteliselt harva, andes teed teistele selles suhtes ohutumatele ravimitele.

Diklofenak (Almiral, Voltaren, Diklak, Dicloberl, Naklofen, Olfen ja teised)

Vabanemisvorm - tabletid, kapslid, süst, ravimküünlad, geel.

Sellel on väljendunud põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime. Imendub kiiresti ja täielikult seedetraktis. Toimeaine maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse 20-60 minuti pärast. Peaaegu 100% imendub koos verevalkudega ja transporditakse läbi kogu keha. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon sünoviaalvedelikus määratakse 3-4 tunni pärast, poolväärtusaeg sellest on 3-6 tundi, vereplasmast - 1-2 tundi. Eritub uriini, sapi ja väljaheitega.

Reeglina on täiskasvanutele soovitatav diklofenaki annus 50-75 mg 2-3 korda päevas suu kaudu. Maksimaalne päevane annus võrdne 300 mg-ga. Retardvorm, mis võrdub 100 g ravimiga ühes tabletis (kapslis), võetakse üks kord päevas. Intramuskulaarse süstimise korral on ühekordne annus 75 mg, manustamissagedus on 1-2 korda päevas. Geeli kujul olev ravim kantakse õhukese kihina nahale põletikulises piirkonnas, kasutamise sagedus on 2-3 korda päevas.

Etodolak (Etoli kindlus)

Vabanemisvorm - kapslid 400 mg.

Selle ravimi põletikuvastased, palavikuvastased ja analgeetilised omadused on samuti üsna väljendunud. Sellel on mõõdukas selektiivsus – see toimib peamiselt COX-2-le põletikukoldes.

Suukaudsel manustamisel imendub see kiiresti seedetraktist. Biosaadavus ei sõltu toidutarbimisest ja antatsiididest. Toimeaine maksimaalne kontsentratsioon veres määratakse 60 minuti pärast. 95% seondub verevalkudega. Plasma poolväärtusaeg on 7 tundi. See eritub organismist peamiselt uriiniga.

Seda kasutatakse reumaatilise patoloogia erakorraliseks või pikaajaliseks raviks, samuti mis tahes etioloogiaga valusündroomi korral.
Soovitatav on võtta ravimit 400 mg 1-3 korda päevas pärast sööki. Pikaajalise ravi vajaduse korral tuleb ravimi annust kohandada üks kord iga 2-3 nädala järel.

Vastunäidustused on standardsed. Kõrvaltoimed on sarnased teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite omadega, kuid ravimi suhtelise selektiivsuse tõttu ilmnevad need harvemini ja on vähem väljendunud.
Vähendab mõnede antihüpertensiivsete ravimite, eriti AKE inhibiitorite toimet.

Atseklofenak (Aertal, Diclotol, Zerodol)

Saadaval 100 mg tablettidena.

Sarnase põletikuvastase ja valuvaigistava toimega diklofenaki väärt analoog.
Pärast suukaudset manustamist imendub see kiiresti ja peaaegu 100% mao limaskestast. Toidu samaaegsel tarbimisel imendumise kiirus aeglustub, kuid selle aste jääb samaks. See seondub peaaegu täielikult plasmavalkudega, levides sellisel kujul kogu kehas. Ravimi kontsentratsioon sünoviaalvedelikus on üsna kõrge: see ulatub 60% -ni selle kontsentratsioonist veres. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 4...4,5 tundi. See eritub peamiselt neerude kaudu.

Kõrvaltoimetest tuleb märkida düspepsiat, maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist, pearinglust: need sümptomid on üsna tavalised, 1-10 juhul 100-st. Muud kõrvaltoimed on palju harvemad, eriti vähem kui ühel patsiendil patsiendi kohta. 10 000.

Kõrvaltoimete tõenäosust on võimalik vähendada, määrates patsiendile võimalikult kiiresti minimaalse efektiivse annuse.

Raseduse ja imetamise ajal ei ole atseklofenaki võtmine soovitatav.
Vähendab antihüpertensiivsete ravimite antihüpertensiivset toimet.

Piroksikaam (Piroxicam, Fedin-20)

Vabanemisvorm - 10 mg tabletid.

Lisaks põletikuvastasele, valuvaigistavale ja palavikku alandavale toimele on sellel ka trombotsüütidevastane toime.

Imendub hästi seedetraktis. Toidu samaaegne allaneelamine aeglustab imendumise kiirust, kuid ei mõjuta selle mõju. Maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 3-5 tunni pärast. Ravimi kontsentratsioon veres on intramuskulaarsel manustamisel palju suurem kui pärast suukaudset manustamist. 40-50% tungib sünoviaalvedelikku, leidub rinnapiimas. Maksas toimub mitmeid muutusi. Eritub uriini ja väljaheitega. Poolväärtusaeg on 24-50 tundi.

Valuvaigistav toime avaldub poole tunni jooksul pärast pillide võtmist ja püsib ööpäeva.

Ravimi annused varieeruvad olenevalt haigusest ja jäävad vahemikku 10 kuni 40 mg päevas ühes või mitmes annuses.

Vastunäidustused ja kõrvaltoimed on standardsed.

Tenoksikaam (Texamen-L)

Vabastusvorm - pulber süstelahuse valmistamiseks.

Manustada intramuskulaarselt 2 ml (20 mg ravimit) päevas. Ägeda korral - 40 mg 1 kord päevas 5 päeva järjest samal ajal.

Tugevdab kaudsete antikoagulantide toimet.

Lornoksikaam (Xefocam, Larfix, Lorakam)

Vabanemisvorm - tabletid 4 ja 8 mg, pulber süstelahuse valmistamiseks, mis sisaldab 8 mg ravimit.

Soovitatav suukaudne annus on 8-16 mg päevas 2-3 korda. Tablett tuleb võtta enne sööki koos rohke veega.

Manustatakse intramuskulaarselt või intravenoosselt 8 mg korraga. Süstete arv päevas: 1-2 korda. Süstelahus tuleb valmistada vahetult enne kasutamist. Maksimaalne ööpäevane annus on 16 mg.
Eakad patsiendid ei pea siiski lornoksikaami annust vähendama, kuna on tõenäosus haigestuda. kõrvaltoimed seedetraktist, peaksid mistahes gastroenteroloogilise patoloogiaga inimesed seda võtma ettevaatlikult.

Meloksikaam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Recox, Melox ja teised)

Vabanemisvorm - tabletid 7,5 ja 15 mg, süstimine 2 ml ampullis, mis sisaldab 15 mg toimeainet, rektaalsed ravimküünlad, mis sisaldavad ka 7,5 ja 15 mg meloksikaami.

Selektiivsed COX-2 inhibiitorid. Harvem kui teised NSAID-i rühma ravimid, põhjustab see kõrvaltoimeid neerukahjustuse ja gastropaatia kujul.

Reeglina kasutatakse ravimit esimestel ravipäevadel parenteraalselt. 1-2 ml lahust süstitakse sügavale lihasesse. Kui äge põletikuline protsess veidi taandub, viiakse patsient meloksikaami tabletivormi. Sees kasutatakse seda sõltumata toidu tarbimisest, 7,5 mg 1-2 korda päevas.

Tselekoksiib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

Vabanemisvorm - kapslid 100 ja 200 mg ravimit.

Spetsiifiline COX-2 inhibiitor, millel on väljendunud põletikuvastane ja valuvaigistav toime. Terapeutilistes annustes kasutamisel ei avalda see praktiliselt negatiivset mõju seedetrakti limaskestale, kuna sellel on väga madal afiinsus COX-1 suhtes, mistõttu see ei põhjusta põhiseaduslike prostaglandiinide sünteesi rikkumist. .

Reeglina võetakse tselekoksiibi annuses 100-200 mg päevas 1-2 annusena. Maksimaalne ööpäevane annus on 400 mg.

Kõrvaltoimed on haruldased. Ravimi pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes on võimalik seedetrakti limaskesta haavandid, seedetrakti verejooks ja agranulotsütoos.

Rofekoksiib (Denebol)

Vabanemisvorm on süstelahus 1 ml ampullides, mis sisaldavad 25 mg toimeainet, tabletid.

Väga selektiivne COX-2 inhibiitor, millel on väljendunud põletikuvastased, valuvaigistavad ja palavikku alandavad omadused. Seedetrakti limaskestale ja neerukoele praktiliselt puudub mõju.

Olge ettevaatlik naiste määramisel raseduse 1. ja 2. trimestril, imetamise ajal, kannatavad või rasked inimesed.

Seedetrakti kõrvaltoimete tekkerisk suureneb ravimi suurte annuste pikaajalisel kasutamisel, samuti eakatel patsientidel.

Etorikoksiib (Arcoxia, Exinef)

Vabanemisvorm - tabletid 60 mg, 90 mg ja 120 mg.

Selektiivsed COX-2 inhibiitorid. See ei mõjuta mao prostaglandiinide sünteesi, ei mõjuta trombotsüütide funktsiooni.

Ravimit võetakse suu kaudu, olenemata söögist. Soovitatav annus sõltub otseselt haiguse tõsidusest ja varieerub vahemikus 30-120 mg päevas 1 annusena. Eakad patsiendid ei pea annust kohandama.

Kõrvaltoimed on äärmiselt haruldased. Reeglina märgivad neid patsiendid, kes võtavad etorikoksiibi 1 aasta või kauem (tõsiste reumaatiliste haiguste korral). Sel juhul esinevate kõrvaltoimete hulk on äärmiselt lai.

Nimesuliid (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesuliid jt)

Vabanemisvorm - 100 mg tabletid, suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensiooni graanulid kotikeses, mis sisaldab 1 annust ravimit - igaüks 100 mg, geel tuubis.

Väga selektiivne COX-2 inhibiitor, millel on väljendunud põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikku alandav toime.

Võtke ravimit 100 mg sees kaks korda päevas pärast sööki. Ravi kestus määratakse individuaalselt. Geel kantakse kahjustatud alale, hõõrudes õrnalt nahka. Kasutamise kordsus - 3-4 korda päevas.

Nimesuliidi määramisel eakatele patsientidele ei ole ravimi annuse kohandamine vajalik. Patsiendi maksa- ja neerufunktsiooni raske kahjustuse korral tuleb annust vähendada. Võib avaldada hepatotoksilist toimet, pärssides maksafunktsiooni.

Raseduse ajal, eriti 3. trimestril, ei ole tungivalt soovitatav nimesuliidi võtta. Imetamise ajal on ravim ka vastunäidustatud.

Nabumeton (Synmeton)

Vabanemisvorm - tabletid 500 ja 750 mg.

Mitteselektiivne COX inhibiitor.

Ühekordne annus täiskasvanud patsiendile on 500-750-1000 mg söögi ajal või pärast sööki. Eriti rasketel juhtudel võib annust suurendada 2 grammini päevas.

Kõrvaltoimed ja vastunäidustused on sarnased teiste mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite omadega.
Ei ole soovitatav võtta raseduse ja imetamise ajal.

Kombineeritud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

On ravimeid, mis sisaldavad kahte või enamat aktiivsed koostisosad MSPVA-de rühmast või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid kombinatsioonis vitamiinide või muude ravimitega. Peamised on loetletud allpool.

Dolaren. Sisaldab 50 mg diklofenaknaatriumi ja 500 mg paratsetamooli. Selles preparaadis kombineeritakse diklofenaki väljendunud põletikuvastast toimet paratsetamooli ereda valuvaigistava toimega. Võtke ravimit sees 1 tablett 2-3 korda päevas pärast sööki. Maksimaalne ööpäevane annus on 3 tabletti.
Neurodikloviit. Kapslid, mis sisaldavad 50 mg diklofenaki, B1- ja B6-vitamiini ning 0,25 mg B12-vitamiini. Siin suurendavad diklofenaki valuvaigistavat ja põletikuvastast toimet B-vitamiinid, mis parandavad ainevahetust närvikoes. Ravimi soovitatav annus on 1-3 kapslit päevas 1-3 annusena. Võtke ravimit pärast sööki koos rohke vedelikuga.
Süstelahuse kujul toodetud Olfen-75 sisaldab lisaks 75 mg diklofenakile ka 20 mg lidokaiini: viimase sisalduse tõttu lahuses muutuvad ravimi süstid valutumaks. patsiendi jaoks.
Fanigan. Selle koostis on sarnane Dolareniga: 50 mg diklofenaknaatriumi ja 500 mg paratsetamooli. Soovitatav on võtta 1 tablett 2-3 korda päevas.
Flamidez. Väga huvitav, erinev ravim. Lisaks 50 mg diklofenakile ja 500 mg paratsetamoolile sisaldab see ka 15 mg serratiopeptidaasi, mis on proteolüütiline ensüüm ja millel on fibrinolüütiline, põletiku- ja tursevastane toime. Saadaval paikseks kasutamiseks mõeldud tablettide ja geelina. Tablett võetakse suu kaudu pärast sööki koos klaasitäie veega. Reeglina määratakse 1 tablett 1-2 korda päevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 3 tabletti. Geeli kasutatakse välispidiselt, kandes seda kahjustatud nahapiirkonnale 3-4 korda päevas.
Maxigeesic. Ravim, mis on koostiselt ja toimelt sarnane ülalkirjeldatud Flamideziga. Erinevus seisneb tootmisettevõttes.
Diplo-P-Pharmeks. Nende tablettide koostis on sarnane Dolareni koostisega. Annused on samad.
Dollar. Sama.
Dolex. Sama.
Oksalgin-DP. Sama.
Cinepar. Sama.
Diklokaiin. Nagu Olfen-75, sisaldab see diklofenaknaatriumi ja lidokaiini, kuid mõlemad toimeained on poole väiksemad. Sellest lähtuvalt on see tegevuses nõrgem.
Dolareni geel. Sisaldab diklofenaknaatriumi, mentooli, linaseemneõli ja metüülsalitsülaati. Kõik need komponendid on mingil määral põletikuvastase toimega ja võimendavad üksteise toimet. Geeli kantakse kahjustatud nahapiirkondadele 3-4 korda päevas.
Nimid forte. Tabletid, mis sisaldavad 100 mg nimesuliidi ja 2 mg tisanidiini. See ravim ühendab edukalt nimesuliidi põletikuvastase ja analgeetilise toime tisanidiini lihaseid lõdvestava (lihaseid lõdvestava) toimega. Kohaldatav äge valu, mis on põhjustatud skeletilihaste spasmist (populaarselt - juurte rikkumisega). Võtke ravim sisse pärast söömist, jooge palju vedelikku. Soovitatav annus on 2 tabletti päevas, jagatuna 2 annuseks. Maksimaalne ravi kestus on 2 nädalat.
Nizalid. Nagu nimid forte, sisaldab see nimesuliidi ja tisanidiini sarnastes annustes. Soovitatavad annused on samad.
Alit. Lahustuvad tabletid, mis sisaldavad 100 mg nimesuliidi ja 20 mg ditsükloveriini, mis on lihasrelaksant. Seda võetakse suu kaudu pärast sööki koos klaasi vedelikuga. Soovitatav on võtta 1 tablett 2 korda päevas mitte kauem kui 5 päeva.
Nanogan. Selle ravimi koostis ja soovitatavad annused on sarnased ülalkirjeldatud ravimi Aliti omadega.
Oksigan. Sama.

MSPVA-de kõige olulisem toimemehhanism on kahtlemata võime inhibeerida COX-i - ensüümi, mis katalüüsib vabade polüküllastumata rasvhapete (näiteks arahhidoonhapete) muundumist prostaglandiinideks (PG), aga ka teiste eikosanoidide - tromboksaanide (TrA2) -ks. ja prostatsükliini (PG-I2) (joonis 1). On tõestatud, et prostaglandiinidel on mitmekülgne bioloogiline aktiivsus:

a) on põletikulise reaktsiooni vahendajad: need kogunevad põletikukoldesse ja põhjustavad lokaalset vasodilatatsiooni, turset, eksudatsiooni, leukotsüütide migratsiooni ja muid mõjusid (peamiselt PG-E2 ja PG-I2);

b) sensibiliseerivad retseptoreid valu (histamiin, bradükiniin) ja mehaaniliste mõjude vahendajatele, alandades tundlikkuse läve;

sisse) suurendada hüpotalamuse termoregulatsiooni keskuste tundlikkust organismis mikroobide, viiruste, toksiinide (peamiselt PG-E2) mõjul moodustunud endogeensete pürogeenide (interleukiin-1 jne) toimele;

G) mängivad olulist füsioloogilist rolli seedetrakti limaskesta kaitsmisel(suurenenud lima ja leelise sekretsioon; endoteelirakkude terviklikkuse säilitamine limaskesta mikroveresoontes, aidates kaasa verevoolu säilimisele limaskestas; granulotsüütide terviklikkuse säilitamine ja seega ka limaskesta struktuurse terviklikkuse säilitamine limaskest);

e) mõjutavad neerufunktsiooni: põhjustavad vasodilatatsiooni, säilitavad neerude verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust, suurendavad reniini vabanemist, naatriumi ja vee vabanemist, osalevad kaaliumi homöostaasis.

Joonis 1. Arahhidoonhappe ainevahetusproduktide "kaskaad" ja nende peamised mõjud.

Märkus: * - LT-S 4 , D 4 , E 4 on aeglaselt reageeriva anafülaksia aine MPS-A (SRS-A) peamised bioloogilised komponendid.

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et on olemas vähemalt kaks tsüklooksügenaasi isoensüümi, mida mittesteroidsed põletikuvastased ravimid inhibeerivad. Esimene isoensüüm COX-1 kontrollib PG-de tootmist, mis reguleerivad seedetrakti limaskesta terviklikkust, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu ning teine isoensüüm COX-2 osaleb PG-de sünteesis põletiku ajal. Veelgi enam, COX-2 normaalsetes tingimustes puudub, kuid see moodustub teatud koefaktorite mõjul, mis käivitavad põletikulise reaktsiooni (tsütokiinid ja teised). Sellega seoses eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime on tingitud COX-2 ja nende soovimatutest reaktsioonidest - COX-1 inhibeerimisest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse suhe COX-1 / COX-2 blokeerimise osas võimaldab hinnata nende potentsiaalset toksilisust. Mida väiksem see väärtus, seda selektiivsem on ravim COX-2 suhtes ja seega vähem toksiline. Näiteks meloksikaami puhul on see 0,33, diklofenaki puhul 2,2, tenoksikaami puhul 15, piroksikaami puhul 33, indometatsiini puhul 107.

Viimased andmed näitavad, et MSPVA-d mitte ainult ei inhibeeri tsüklooksügenaasi metabolismi, vaid mõjutavad aktiivselt ka PG sünteesi, mis on seotud Ca mobilisatsiooniga silelihastes. Seega pärsib butadioon tsükliliste endoperoksiidide muutumist prostaglandiinideks E2 ja F2, samuti võivad fenamaadid blokeerida nende ainete vastuvõttu kudedes.

MSPVA-de põletikuvastases toimes mängib olulist rolli nende mõju kiniinide metabolismile ja bioefektidele. Terapeutilistes annustes indometatsiin, ortofeen, naprokseen, ibuprofeen, atsetüül salitsüülhape(ASA) vähendavad bradükiniini moodustumist 70-80%. See toime põhineb MSPVA-de võimel inhibeerida mittespetsiifilist kallikreiini ja suure molekulmassiga kininogeeni koostoimet. MSPVA-d põhjustavad kininogeneesireaktsiooni komponentide keemilist modifitseerimist, mille tulemusena steeriliste takistuste tõttu on häiritud valgu molekulide komplementaarne interaktsioon ja kõrge molekulmassiga kininogeeni efektiivset hüdrolüüsi kallikreiini toimel ei toimu. Bradükiniini moodustumise vähenemine viib -fosforülaasi aktivatsiooni pärssimiseni, mis viib arahhidoonhappe sünteesi vähenemiseni ja selle tulemusena selle ainevahetusproduktide toime avaldumiseni, nagu on näidatud joonisel fig. üks.

Sama oluline on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võime blokeerida bradükiniini koostoimet koeretseptoritega, mis viib häiritud mikrotsirkulatsiooni taastumiseni, kapillaaride hüperekstensiooni vähenemiseni, plasma vedela osa, selle valkude, pro- põletikulised tegurid ja moodustunud elemendid, mis mõjutab kaudselt põletikulise protsessi teiste faaside arengut. Kuna kallikreiin-kiniini süsteem mängib kõige olulisemat rolli ägedate põletikuliste reaktsioonide tekkes, on MSPVA-d kõige tõhusamad põletiku varases staadiumis väljendunud eksudatiivse komponendi juuresolekul.

Histamiini ja serotoniini vabanemise pärssimine, blokeerimine kudede reaktsioonid nendele biogeensetele amiinidele, millel on oluline roll põletikulises protsessis. Antiflogistika (butadiooni tüüpi ühendid) molekulis olevate reaktsioonikeskuste vaheline molekulisisene kaugus läheneb põletikuliste vahendajate (histamiini, serotoniini) molekulis. See viitab mainitud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite konkureeriva interaktsiooni võimalusele retseptorite või ensüümsüsteemidega, mis osalevad nende ainete sünteesi, vabanemise ja transformatsiooni protsessides.

Nagu eespool mainitud, on MSPVA-del membraani stabiliseeriv toime. Seondudes rakumembraanis G-valguga, mõjutavad antiflogistika membraani signaalide edastamist selle kaudu, pärsivad anioonide transporti ja mõjutavad bioloogilisi protsesse, mis sõltuvad membraani lipiidide üldisest liikuvusest. Nad realiseerivad oma membraani stabiliseerivat toimet, suurendades membraanide mikroviskoossust. Tungides läbi tsütoplasmaatilise membraani rakku, mõjutavad ka mittesteroidsed põletikuvastased ravimid funktsionaalne seisund rakustruktuuride, eelkõige lüsosoomide membraane ja takistavad hüdrolaaside põletikueelset toimet. Andmed saadi üksikute ravimite afiinsuse kvantitatiivsete ja kvalitatiivsete tunnuste kohta bioloogiliste membraanide valgu- ja lipiidkomponentide suhtes, mis seletavad nende membraaniefekti.

Üks rakumembraanide kahjustamise mehhanisme on vabade radikaalide oksüdatsioon. Lipiidide peroksüdatsiooni käigus tekkivad vabad radikaalid mängivad olulist rolli põletiku tekkes. Seetõttu võib MSPVA-de peroksüdatsiooni pärssimist membraanides pidada nende põletikuvastase toime ilminguks. Tuleb meeles pidada, et üks peamisi vabade radikaalide tekke allikaid on arahhidoonhappe metabolism. Selle kaskaadi üksikud metaboliidid põhjustavad polümorfonukleaarsete neutrofiilide ja makrofaagide kuhjumist põletikukoldesse, mille aktiveerumisega kaasneb ka vabade radikaalide teke. MSPVA-d, toimides nende ühendite püüdjatena, pakuvad uut lähenemist vabade radikaalide põhjustatud koekahjustuste ennetamisele ja ravile.

Viimastel aastatel on märkimisväärselt arenenud uuringud MSPVA-de mõju kohta põletikulise reaktsiooni rakulistele mehhanismidele. MSPVA-d vähendavad rakkude migratsiooni põletikukohta ja vähendavad nende flogogeenset aktiivsust ning toime polümorfonukleaarsetele neutrofiilidele on korrelatsioonis arahhidoonhappe oksüdatsiooni lipoksügenaasi raja pärssimisega. See alternatiivne arahhidoonhappe rada viib leukotrieenide (LT) moodustumiseni (joonis 1), mis vastavad kõigile põletikuliste vahendajate kriteeriumidele. Benoksaprofeenil on võime mõjutada 5-LOG-i ja blokeerida LT sünteesi.

MSPVA-de mõju rakulistele elementidele on vähem uuritud hiline staadium põletik - mononukleaarsed rakud. Mõned MSPVA-d vähendavad monotsüütide migratsiooni, mis toodavad vabu radikaale ja põhjustavad kudede hävimist. Kuigi rakuliste elementide oluline roll põletikulise vastuse kujunemisel ja põletikuvastaste ainete terapeutilises toimes on vaieldamatu, tuleb MSPVA-de toimemehhanism nende rakkude migratsioonile ja funktsioonile veel välja selgitada.

Eeldatakse looduslike põletikuvastaste ainete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete vabanemist plasmavalkudega kompleksist, mis tuleneb nende ravimite võimest tõrjuda lüsiini välja selle seostest albumiiniga.

MITTESTEROIIDSETE PÕLETIKUVASTATE RAVIMI KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) on väga erinevad keemiline struktuur kliinilises praktikas laialdaselt kasutatav ravimite rühm. Ajalooliselt on see vanim põletikuvastaste (antiflogistiliste) ainete rühm. Selle uurimine algas eelmise sajandi esimesel poolel. 1827. aastal eraldati pajukoorest glükosiid salitsiin, mille palavikku alandav toime on tuntud juba ammu. 1838. aastal saadi sellest salitsüülhape ja 1860. aastal viidi läbi selle happe ja selle naatriumsoola täielik süntees. 1869. aastal sünteesiti atsetüülsalitsüülhape. Praegu on olemas suur MSPVA-de arsenal (rohkem kui 25 eset) ning praktilises meditsiinis kasutatakse nende raviks üle 1000 nende baasil loodud ravimi. MSPVA-de suur "populaarsus" tuleneb sellest, et neil on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikku alandav toime ning need toovad leevendust vastavate sümptomitega (põletik, valu, palavik) patsientidele, mida täheldatakse paljude haiguste puhul. Kaasaegsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tunnuseks on mitmekesisus annustamisvormid, sealhulgas kohalikuks kasutamiseks salvide, geelide, pihustite, samuti suposiitide ja preparaatidena parenteraalne manustamine. Enamik MSPVA-de rühma kuuluvaid ravimeid on kaasaegse terminoloogia kohaselt "happelised" põletikuvastased ravimid, mida nimetatakse nii, kuna need on orgaanilised happed ja on nemad ise nõrgad happed pH = 4,0. Mõned autorid omistavad sellele pH väärtusele suurt tähtsust, arvates, et see aitab kaasa nende ühendite kuhjumisele põletikukoldes.

Viimase 30 aasta jooksul on NVPS-i arv märkimisväärselt suurenenud ja praegu hõlmab see rühm palju ravimeid, mis erinevad keemilise struktuuri, toime- ja kasutusomaduste poolest.

^ MSPVA-de KLASSIFIKATSIOON (keemilise struktuuri ja aktiivsuse järgi).

ma rühm - MSPVA-d, millel on väljendunud põletikuvastane toime .

Salitsülaadid	a) atsetüülitud: Atsetüülsalitsüülhape (ASA) - (aspiriin); Lüsiini monoatsetüülsalitsülaat (aspisool, laspal); b) atsetüülimata: naatriumsalitsülaat; - koliini salitsülaat (sachol); - salitsüülamiid; - dolobiid (diflunisaal); - disalcid; - trilisaat.
pürasolidiinid	- asapropasoon (rheimox); - klofesoon; - fenüülbutasoon (butadioon); Hüdroksüfenüülbutasoon.
^ Indooläädikhappe derivaadid	- indometatsiin (metindool); - sulindak (klinoriil); Etodalac (lodin);
Fenüüläädikhappe derivaadid	- diklofenaknaatrium (ortofeen, voltaren); Diklofenaki kaalium (Voltaren - Rapid); Fentiazak (doonorest); - kaltsiumlonasalak (ärritav).
Oxycams	- piroksikaam (roksikaam); - tenoksikaam (tenoktiin); meloksikaam (Movalis); - lornoksikaam (ksefokaam).
Alcanones	- nabumetoon (relifeks).
^ Propioonhappe derivaadid	- ibuprofeen (brufen, nurofen, solpaflex); Naprokseen (naprosiin); - naatriumsool naprokseen (apranax); - ketoprofeen (knavon, profeniid, oruvel); Flurbiprofeen (flugaliin); - fenoprofeen (fenopron); Fenbufeen (lederlen); - tiaprofeenhape (surgam).

II rühm - nõrga põletikuvastase toimega mittesteroidsed põletikuvastased ravimid.

^ Antraniilhappe derivaadid (fenamaadid)	- mefenaamhape (pomstaal); meklofenaamhape (meklomeet); Niflumiinhape (donalgin, nifluril); Morniflumaat (nifluriil); Tolfenaamhape (klotaam).
Pürasoloonid	- metamisool (analgiin); - aminofenasoon (amidopüriin); Propüfenasoon.
^ Para-aminofenooli derivaadid	- fenatsetiin; Paratsetamool.
Heteroarüüläädikhappe derivaadid	- ketorolak; Tolmetiin (tolektiin).
Erinevad	- prokvoasoon (biarizon); - bensüdamiin (tantum); Nimesuliid (mesuliid); - Celebrex (tselekoksiib).

^ MSPVA-de KLASSIFIKATSIOON

(kestuse järgi)

1. Lühike tegevus (T1/2 = 2–8 tundi):

ibuprofeen; - ketoprofeen; - indometatsiin; - fenoprofeen;

Voltaren; - fenamaadid. - tolmetiin;

2. keskmise kestusega toimingud (1 / 2 \u003d 10-20 tundi):

Naprokseen; - sulindak; - diflunisaal.

3. Pikaajaline näitlejatöö(T1/2 = 24 tundi või rohkem):

Oxycams; - fenüülbutasoon.
^ Klassifikatsioon selektiivsuse astme järgi

COX-1 selektiivne atsetüülsalitsüülhappe väikesed annused

COX-2 mitteselektiivne enamik MSPVA-sid

COX-2 selektiivne koksiibid (rofekoksiib, tselekoksiib, valdekoksiib, etorikoksiib, lumirakoksiib), nimesuliid, meloksikaam, etodolak

COX-3 selektiivne paratsetamool
^ MSPVA-de FARMAKODÜNAAMIKA

Kliinilisest vaatenurgast on kõigil MSPVA-del mitmeid ühiseid tunnuseid:

1. Põletikuvastase toime mittespetsiifilisus, st. inhibeeriv toime mis tahes põletikulisele protsessile, sõltumata selle etioloogilistest ja nosoloogilistest tunnustest.

2. Põletikuvastase, valuvaigistava ja palavikuvastase toime kombinatsioon.

3. Suhteliselt hea taluvus, mis ilmselt on seotud kiire väljutamisega organismist.

4. Trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime.

5. Seondumine seerumi albumiinidega, erinevate ravimitega konkureerivad seondumiskohtade pärast. See on märkimisväärne, sest ühelt poolt erituvad seondumata ravimid organismist kiiresti ja neil ei ole täiendavat mõju, teisalt võivad albumiinist vabanevad ravimid tekitada ebatavaliselt kõrge kontsentratsiooni ja põhjustada kõrvalnähte.

Peamised sõlmmehhanismid on enamiku ravimite puhul universaalsed, kuigi nende erinev keemiline struktuur viitab domineerivale mõjule teatud spetsiifilistele protsessidele. Lisaks on enamik allpool loetletud mehhanisme mitmekomponendilised, s.t. igaühes neist sama tüüpi mõju erinevad rühmad ravimeid saab rakendada erineval viisil.

^ MSPVA-de toimel eristatakse järgmisi peamisi linke:

1. Rakustruktuuride kahjustuste vältimine, kapillaaride läbilaskvuse vähenemine, mis kõige selgemini piirab põletikulise protsessi eksudatiivseid ilminguid (lipiidide peroksüdatsiooni pärssimine, lüsosomaalsete membraanide stabiliseerimine, lüsosomaalsete hüdrolaaside tsütoplasmasse ja rakuvälisesse eraldumise takistamine ruum, mis võib hävitada proteoglükaanid, kollageeni, kõhrekoe).

2. Bioloogilise oksüdatsiooni, fosforüülimise ja glükolüüsi intensiivsuse vähenemine, mis põhjustab ainete biosünteesiks, vedelike ja metalliioonide transportimiseks läbi rakumembraani ning paljude muude protsesside jaoks vajalike makroergide tootmise pärssimist. oluline roll põletiku patogeneesis (põletikulise reaktsiooni energiavarustuse vähenemine) . Lisaks muudab mõju kudede hingamisele ja glükolüüsile plastilist ainevahetust, kuna substraatide oksüdatsiooni ja glükolüütiliste transformatsioonide vaheproduktid on ehitusmaterjaliks mitmesuguste sünteetiliste reaktsioonide jaoks (näiteks kiniinide, mukopolüsahhariidide, immunoglobuliinide biosüntees).

3. Põletikuliste vahendajate (histamiin, serotoniin, bradükiniin, lümfokiinid, prostaglandiinid, komplemendifaktorid ja muud mittespetsiifilised endogeensed kahjustavad tegurid) sünteesi või inaktiveerimise pärssimine.

4. Põletiku substraadi modifitseerimine, s.o. teatav muutus koekomponentide molekulaarses konfiguratsioonis, mis takistab nende reageerimist kahjustavate teguritega.

5. Tsütostaatiline toime, mis põhjustab põletiku proliferatiivse faasi pärssimist ja sklerootilise protsessi põletikujärgse faasi vähenemist.

6. Reumatoidfaktori tootmise pärssimine reumatoidartriidiga patsientidel.

7. Valuimpulsside juhtivuse rikkumine seljaajus (metamisool).

8. Hemokoagulatsiooni pärssiv toime (eeskätt trombotsüütide agregatsiooni pärssimine) on põletikuvastase toime täiendav, sekundaarne tegur: koagulatsiooni intensiivsuse vähenemine põletikuliste piirkondade kapillaarides hoiab ära mikrotsirkulatsiooni häired.
^ MSPVA-de TOIMEMEHHANISMID

b) sensibiliseerivad retseptoreid valu (histamiin, bradükiniin) ja mehaaniliste mõjude vahendajatele, alandades tundlikkuse läve;

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et on olemas vähemalt kaks tsüklooksügenaasi isoensüümi, mida mittesteroidsed põletikuvastased ravimid inhibeerivad. Esimene isoensüüm COX-1 kontrollib PG-de tootmist, mis reguleerivad seedetrakti limaskesta terviklikkust, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu ning teine isoensüüm COX-2 osaleb PG-de sünteesis põletiku ajal. Veelgi enam, COX-2 normaalsetes tingimustes puudub, kuid see moodustub teatud koefaktorite mõjul, mis käivitavad põletikulise reaktsiooni (tsütokiinid ja teised). Sellega seoses eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime on tingitud COX-2 ja nende soovimatutest reaktsioonidest - COX-1 inhibeerimisest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse suhe COX-1 / COX-2 blokeerimise osas võimaldab hinnata nende potentsiaalset toksilisust. Mida väiksem see väärtus, seda selektiivsem on ravim COX-2 suhtes ja seega vähem toksiline. Näiteks meloksikaami puhul on see 0,33, diklofenaki puhul 2,2, tenoksikaami puhul 15, piroksikaami puhul 33, indometatsiini puhul 107.

MSPVA-de põletikuvastases toimes mängib olulist rolli nende mõju kiniinide metabolismile ja bioefektidele. Terapeutilistes annustes vähendavad indometatsiin, ortofeen, naprokseen, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape (ASA) bradükiniini moodustumist 70-80%. See toime põhineb MSPVA-de võimel inhibeerida mittespetsiifilist kallikreiini ja suure molekulmassiga kininogeeni koostoimet. MSPVA-d põhjustavad kininogeneesi reaktsiooni komponentide keemilist modifitseerimist, mille tulemusena steerilise takistuse tõttu on häiritud valgumolekulide komplementaarne interaktsioon ja ei toimu kõrgemolekulaarse kininogeeni efektiivset hüdrolüüsi kallikreiini toimel. Bradükiniini moodustumise vähenemine viib -fosforülaasi aktivatsiooni pärssimiseni, mis viib arahhidoonhappe sünteesi vähenemiseni ja selle tulemusena selle ainevahetusproduktide toime avaldumiseni, nagu on näidatud joonisel fig. üks.

MSPVA-de põletikuvastase toime mehhanismis on teatud tähtsus histamiini ja serotoniini vabanemise pärssimisel, kudede reaktsioonide blokeerimisel nendele biogeensetele amiinidele, mis mängivad olulist rolli põletikulises protsessis. Antiflogistika (butadiooni tüüpi ühendid) molekulis olevate reaktsioonikeskuste vaheline molekulisisene kaugus läheneb põletikuliste vahendajate (histamiini, serotoniini) molekulis. See viitab mainitud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite konkureeriva interaktsiooni võimalusele retseptorite või ensüümsüsteemidega, mis osalevad nende ainete sünteesi, vabanemise ja transformatsiooni protsessides.

Nagu eespool mainitud, on MSPVA-del membraani stabiliseeriv toime. Seondudes rakumembraanis G-valguga, mõjutavad antiflogistika membraani signaalide edastamist selle kaudu, pärsivad anioonide transporti ja mõjutavad bioloogilisi protsesse, mis sõltuvad membraani lipiidide üldisest liikuvusest. Nad realiseerivad oma membraani stabiliseerivat toimet, suurendades membraanide mikroviskoossust. Tungides läbi tsütoplasmaatilise membraani rakku, mõjutavad MSPVA-d ka rakustruktuuride membraanide, eelkõige lüsosoomide funktsionaalset seisundit ja takistavad hüdrolaaside põletikueelset toimet. Andmed saadi üksikute ravimite afiinsuse kvantitatiivsete ja kvalitatiivsete tunnuste kohta bioloogiliste membraanide valgu- ja lipiidkomponentide suhtes, mis seletavad nende membraaniefekti.

Vähem uuritud on MSPVA-de mõju põletiku hilise staadiumi rakulistele elementidele – mononukleaarsetele rakkudele. Mõned MSPVA-d vähendavad monotsüütide migratsiooni, mis toodavad vabu radikaale ja põhjustavad kudede hävimist. Kuigi rakuliste elementide oluline roll põletikulise vastuse kujunemisel ja põletikuvastaste ainete terapeutilises toimes on vaieldamatu, tuleb MSPVA-de toimemehhanism nende rakkude migratsioonile ja funktsioonile veel välja selgitada.

On suur hulk haigusi, mille oluliseks patogeneetiliseks lüliks on happelise maosisu mõju seedetrakti ülaosa (GIT) limaskestale. Need on maohaavand ja kaksteistsõrmiksoole haavand (DUD); gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD); mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVA-d) seotud haavandid; krooniline gastriit mittehaavandilise düspepsiaga; sümptomaatilised haavandid Zollinger-Ellisoni sündroomi korral; gastroenteroanastomoosi peptilised haavandid jne. Tasakaalustamatus maosisu agressiivsuse tegurite ning mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskesta kaitsvate tegurite vahel on klassikaline patogeneesi idee peptiline haavand. Seedetrakti ülaosa happesõltuvate haiguste ratsionaalse farmakoteraapia küsimused on laialdase levimuse, keerulise etiopatogeneesi ja suure arsenali tõttu ühed kõige olulisemad. ravimid. See seedetrakti patoloogia mõjutab peamiselt tööealisi inimesi, mis paneb nad mitte ainult meditsiiniliste, vaid ka sotsiaalselt oluliste probleemide kategooriasse. Mao limaskesta kaitsemehhanismid hoiavad aga ära selle kahjustumise. Olulisemad kaitsefaktorid on: kaitsev limabarjäär; bikarbonaatide süntees; kaitsvate prostaglandiinide süntees; piirkondliku verevoolu seisund; antroduodenaalhappe pidur; epiteeli regenereerimine.

Prostaglandiinidel (PG) on suur tähtsus vesinikkarbonaadi sekretsiooni baastaseme säilitamisel ja on näidatud, et Helicobacter pylori osaleb nende sekretsiooni vähendamise mehhanismis. Limaskest kahjustavate agressiivsete tegurite hulka kuuluvad: vesinikkloriidhappe ja pepsiini hüperproduktsioon; limaskesta infektsioon H. pylori'ga; sapi ja pankrease mahla kahjustav toime, mis on seotud nende organite motoorika häiretega ja duodenogastrilise refluksi tekkega. Mitmete ravimite pikaajaline kasutamine on oluline mao- ja kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustav tegur. Niisiis aitavad MSPVA-d (atsetüülsalitsüülhape, indometatsiin, ketorolak, diklofenak jne) ja glükokortikosteroidid (GCS) kaasa kaitsefaktorite pärssimisele: esimene - prostaglandiinide sünteesi pärssimine, teine - mikrotsirkulatsiooni, regeneratsiooni protsesside mõjutamine. ning vesinikkloriidhappe ja pepsiini sekretsiooni stimuleerimine. Seega on seedetrakti haiguste all kannatavate patsientide ratsionaalse farmakoteraapia tegelik ülesanne MSPVA-de klassi ravimite kombineeritud kasutamise korral komplikatsioonide riski stratifitseerimise võimalus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on ühed populaarsemad ravimid ja neil on suur tähtsus praktilises tervishoius, kuna neid kasutatakse sageli igapäevaelus. meditsiinipraktika, paljud neist ravimitest väljastatakse ilma arsti retseptita, see tähendab, et need on üldsusele laialdaselt kättesaadavad.

Rohkem kui 30 miljonit inimest maailmas võtab igapäevaselt MSPVA-sid, 40% neist on üle 60-aastased. Prognooside kohaselt kasvab selliste patsientide arv koos elanikkonna vananemisega arenenud riikides ja sellest tulenevalt ka haiguste levimuse suurenemisega, mille raviks MSPVA-sid kasutatakse. Esiteks on need luu- ja lihaskonna degeneratiivsed haigused ja pehmete kudede reumaatilised kahjustused, millel pole mitte ainult meditsiinilist, vaid ka sotsiaalset tähendust, kuna need toovad kaasa pikaajalise puude ja puude.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakodünaamika

MSPVA-de laialdast kasutamist seletatakse nende ravimite universaalse toimespektriga. Neil on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikku alandav toime ning need toovad leevendust patsientidele, kellel on vastavad sümptomid, mida täheldatakse paljude haiguste puhul. Oma valuvaigistava toime tõttu moodustavad MSPVA-d mittenarkootiliste (mitte-opiaatsete) analgeetikumide rühma. Pärast ravi alustamist mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega patsientidel reumaatilised haigused väga harva (mitte rohkem kui 10% juhtudest) lähevad nad üle lihtsate valuvaigistite võtmisele. AT kliiniline meditsiin eristada levinud nähtust - valu, mis võib oma ilmingutes ja põhjustes olla mitmekesine. See võib ilmneda keha kaitsva bioloogilise reaktsioonina. Tugev, talumatu või pikaajaline valu moodustab aga patoloogilise erutuse koldeid, mis intensiivistavad funktsionaalseid ja morfoloogilisi muutusi elundites ja luu- ja lihaskonna moodustistes. Äge valu on sümptom, samas kui krooniline valu võib muutuda omaette haiguseks. Eksperdid erinevad riigid on üksmeelel arvamusel, et valuvaigistite ja põletikuvastaste ravimitena kasutatavate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite efektiivsuse erinevused on suhteliselt väikesed. Mitmekümne kliinilise uuringu ülevaated erinevad ravimid selle rühma osteoartriidi, reumatoidartriidi ja dorsopaatia puhul ei anna alust neid ravimeid tõhususe astme järgi järjestada.

Valuvaigistite toime on suunatud primaarsete aferentide aktiveerimise vältimisele ja vähendamisele ning valuimpulsside ülekandumise pärssimisele segmentaalsel ja suprasegmentaalsel tasandil. Profülaktiline lähenemine patsiendi kaitsmiseks kirurgilise trauma tagajärgede eest on võimalik MSPVA-de määramisega enne operatsiooni. Selle toime mehhanism on seotud seljaaju tagumiste sarvede neuronite tsentraalse ülitundlikkuse vältimisega, MSPVA-de mõjuga ägeda valu tekke ja arengu perifeersele ja tsentraalsele mehhanismile, vältides seeläbi patoloogilisi neuroplastilisi muutusi närvisüsteemis. selgroog. See välistab võimaluse füsioloogilise valu üleminekuks patoloogiliseks (neuropaatiliseks). Samal ajal võib MSPVA-sid pidada patogeneetilisteks aineteks, mis oluliselt laiendab ja muudab selle ravimite rühma ideed mitte ainult sümptomaatiliseks raviks.

MSPVA-de kasutusvaldkonnad on mitmekesised. Peamised haigused, mille raviks selle rühma ravimeid kasutatakse, on järgmised:

reumaatilised haigused: reuma (reumaatiline palavik), reumatoidartriit, podagra ja psoriaatiline artriit s, anküloseeriv spondüliit (Bekhterevi tõbi), Reiteri sündroom;
lihas-skeleti süsteemi mittereumaatilised haigused: osteoartriit, müosiit, tendo-vaginiit, traumad (kodune, sport);
neuroloogilised haigused (neuralgia, ishias, ishias, lumbago);
neeru-, maksakoolikud;
arteriaalse tromboosi ennetamine;
düsmenorröa;
palavik;
valu sündroom mitmesugused etioloogiad.

Praegu on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite arsenal üsna lai. Selle rühma ravimid jagunevad traditsiooniliselt nende keemilise struktuuri järgi, kuid see klassifikatsioon ei kajasta erinevate MSPVA-de rühmade omadusi. Sest õige rakendus kliinilises praktikas on oluline teada teatud MSPVA-de toimemehhanismi erinevusi ja vastavalt nende alusel klassifitseerida.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanism

Viimastel aastakümnetel on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanismi uurimisel tehtud olulisi edusamme. Niisiis, 1970. aastate alguses. J. R. Wayne koos teadlaste rühmaga näitas, et atsetüülsalitsüülhappe valuvaigistav, palavikku alandav ja põletikuvastane toime on tingitud PG sünteesi pärssimisest. Samuti on näidatud, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanism on tsüklooksügenaasi (COX) inhibeerimine, mis vähendab PG tootmist. Põletikulise protsessi moodustavate reaktsioonide kompleksis osalevad arvukad bioloogilised protsessid. toimeaineid mis on põletiku vahendajad. Nende hulka kuuluvad valgud ja polüpeptiidid (kiniinid ja kallikreiinid), leukotsüütide tegurid (kemotaksise tegurid, interleukiinid, antikeylonid jne), komplementsüsteemi valgud; biogeensed amiinid (histamiin ja serotoniin) ja arahhidoonhappe ainevahetusproduktid - eikosanoidid (PG, prostatsükliin, tromboksaanid) ja leukotrieenid.

MSPVA-d avaldavad pärssivat mõju paljude loetletud tegurite mõju kujunemisele ja avaldumisele. Ravimite mõju valkude ja biogeensete amiinide aktiivsusele on aga tingitud peamiselt sekundaarsetest mõjudest. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastase toime peamine ja kõige levinum mehhanism PG biosünteesi pärssimine arahhidoonhappest. Veel 1970. aastatel. esitati versioon erinevate COX-i tüüpide olemasolu kohta. COX-1 süntees on konstitutiivne, see tähendab, et ensüüm ekspresseerub pidevalt ja toimib kudedes ja elundites ning osaleb peamiselt regulatsioonis. füsioloogilised protsessid. COX-2 ekspressiooni (selle aktiivsuse tase füsioloogilistes tingimustes on väga madal) indutseerivad tsütokiinid koekahjustuse või põletiku ajal ning flogogeensete PG-de süntees on seotud selle aktiivsusega.

MSPVA-de võime inhibeerida väljatöötamisega seotud PG sünteesi patoloogiline protsess, määrab nende põletikuvastase, valuvaigistava ja palavikuvastase toime. MSPVA-de soovimatud kõrvaltoimed, nagu seedetrakti erosioon ja haavandilised kahjustused, maoverejooks ja neerufunktsiooni kahjustus, arenevad ka eikosanoidide – prostatsükliini (PG I2), PG E2 ja tromboksaan A2 – moodustumise pärssimise tõttu. Seega on MSPVA-de haavandiline aktiivsus põhjustatud PG E2 ja prostatsükliini füsioloogiliste funktsioonide rikkumisest mao limaskestas. Mõlemad hormoonid täidavad kaitsvat, gastroprotektiivset funktsiooni: stimuleerivad lima tootmist, pärsivad soolhappe sekretsiooni ja parandavad kudede toitumist, laiendades veresooni ja parandades mikrotsirkulatsiooni. Seega põhjustab MSPVA-de võtmisel PG sünteesi pärssimine limaskesta erosioonide ja selle haavandilise kahjustuse teket.

Praegu on mõistlik klassifitseerida MSPVA-d nende COX isovormide vastase inhibeeriva toime või toimemehhanismi järgi. Mitmete uuringute kohaselt inhibeerib enamik MSPVA-sid võrdselt COX-1 ja COX-2. Selektiivsed ja mitteselektiivsed MSPVA-d eristuvad toime selektiivsuse poolest mõlema COX isovormi inhibeerimise suhtes. Mitteselektiivsed pärsivad võrdselt mõlemat isoensüümi, selektiivsed - peamiselt COX-2. Mitmed autorid märgivad, et selektiivsed COX-2 inhibiitorid on liigeste ja lülisamba põletikuliste kahjustustega seotud valu korral vähem tõhusad kui mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid.

COX-2 inhibeerimist peetakse üheks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastase ja valuvaigistava toime mehhanismiks ning COX-1 pärssimist – soovimatute ravimireaktsioonide tekke mehhanismiks.

Ilmselgelt on mitteselektiivsetel COX-i inhibiitoritel, nagu ketorolak, kõrgeim valuvaigistav toime. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid tagavad tavapäraste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega võrreldava analgeesia, kuid ei ületa neid valuvaigistava toime poolest. MSPVA-de aktiivsuse suhe vastavalt COX-1 / COX-2 blokeerimise astmele võimaldab hinnata nende potentsiaalset toksilisust: mida madalam on see väärtus, seda selektiivsem on ravim COX-2 suhtes ja seega ka vähem toksiline. Näiteks nimesuliidi puhul on see 0,22; meloksikaami jaoks - 0,33; diklofenak - 2,2; piroksikaam - 33; indometatsiin - 107 . Uuringud on näidanud, et pärast 100 mg atseklofenaki võtmist blokeeritakse COX-2 aktiivsus inimese neutrofiilides enam kui 97% ja COX-1 aktiivsus 46% võrra; 75 mg diklofenaki võtmisel oli see suhe vastavalt 97 ja 82%.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite klassifikatsioon

MSPVA-de klassifikatsioon toimemehhanismi järgi on üldtunnustatud.

Selektiivsed COX-1 inhibiitorid:
- atsetüülsalitsüülhape väikestes annustes (0,1-0,2 g päevas).
- COX-1 ja COX-2 mitteselektiivsed inhibiitorid:
atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes (1,0-3,0 g päevas või rohkem); fenüülbutasoon; ibuprofeen; ketoprofeen; naprokseen; niflumiinhape; piroksikaam; lornoksikaam; diklofenak; atseklofenak; indometatsiin ja mitmed teised MSPVA-d.
- Selektiivsed COX-2 inhibiitorid:
meloksikaam; nimesuliid.
- Väga selektiivsed COX-2 inhibiitorid:
tselekoksiib; etorikoksiib.

atsetaminofeen; metamisooli naatrium.

Praegu on käimas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toime selektiivsuse uuringud.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakokineetika

Oluline omadus, mis mõjutab ka ravimite farmakodünaamikat, on MSPVA-de farmakokineetika.

Suukaudsel manustamisel imenduvad kõik selle rühma ravimid hästi (kuni 80-90% või rohkem) soole ülaosast, kuid üksikute ravimite puhul võivad imendumiskiirus ja aeg plasma maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks oluliselt erineda.

Enamik MSPVA-sid on nõrkade orgaaniliste hapete derivaadid. Nende happeliste omaduste tõttu on neil ravimitel (ja/või nende metaboliitidel) kõrge afiinsus valkude suhtes – nad seonduvad plasmavalkudega üle 90%. Kõrge afiinsus plasmavalkude suhtes on teiste rühmade ravimite konkureeriva väljatõrjumise põhjus albumiiniga seotusest. MSPVA-de metabolism toimub peamiselt maksas glükuronisatsiooni teel. Paljud ravimid (diklofenak, atseklofenak, ibuprofeen, piroksikaam, tselekoksiib) on eelhüdroksüülitud tsütokroom P-450 (peamiselt CYP2C9 isoensüümide) osalusel. Metaboliidid ja ravimi jääkkogused muutumatul kujul erituvad neerude kaudu uriiniga ja vähemal määral sapiga maksa kaudu.

Ravimi T½ plasmas ja põletikukoldes (näiteks liigeseõõnes) on samuti erinev, eriti diklofenaki puhul on need vastavalt 2-3 tundi ja 8 tundi. Seetõttu ei ole põletikuvastase toime kestus alati korrelatsioonis ravimi plasmast vabanemisega.

Enamik MSPVA-sid, nii selektiivseid kui ka mitteselektiivseid, on oma leviku ja metabolismi tõttu väga aktiivsed, kuid suhteliselt ohutud ravimid. Need tungivad kergesti põletikulistesse kudedesse ja kogunevad sinna, kuid eemaldatakse kiiresti keskosast, sealhulgas verest, veresoonte seinast, südamest ja neerudest, mis vähendab ravimi kõrvaltoimete (ADR) võimalust.

Kõrvaltoimed mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel

Vaatamata vaieldamatule kliinilisele efektiivsusele on MSPVA-de kasutamisel omad piirangud. See on tingitud asjaolust, et isegi nende ravimite lühiajaline kasutamine väikesed annused võib põhjustada kõrvaltoimete teket, mis esinevad ligikaudu 25% juhtudest ja 5% patsientidest võivad olla tõsiseks ohuks elule. Kõrvaltoimete tekkerisk on eriti kõrge eakatel ja seniilsetel inimestel, kes moodustavad enam kui 60% MSPVA-de kasutajatest.

Märkimisväärsel osal neist patsientidest on üks või mitu sageli kaasnevat haigust ( arteriaalne hüpertensioon, diabeet, stenokardia jne), mis suurendab oluliselt tüsistuste riski.

Nüüdseks on näidatud, et kuni 50% kõigist ebatüüpilistest farmakoloogilistest reaktsioonidest – ravimi ebaõnnestumine või ravimi kõrvaltoimed – võib olla seotud patsientide geneetiliste omadustega, nimelt valgugeenide polümorfsete piirkondadega, mis on seotud ravimite farmakokineetika või farmakodünaamikaga, niinimetatud polümorfsed markerid või alleelivariandid. MSPVA-de puhul on selleks kandidaatgeeniks CYP2C9, mis kodeerib MSPVA-de biotransformatsiooni peamist ensüümi maksas. Sellega seoses viimastel aastatel Erilist tähelepanu meelitab MSPVA-de ohutu kasutamise probleem, samas kui kõigi selle rühma ravimite peamine negatiivne omadus on kõrge riskiga seedetrakti kõrvaltoimete teke (tabel).

30–40% MSPVA-d saavatest patsientidest täheldatakse düspeptilisi häireid, 10–20% -l mao ja kaksteistsõrmiksoole erosiooni ja haavandeid, 2–5% -l verejooksu ja perforatsiooni.

Hoolimata tekkivatest vastunäidustustest ja riskidest on traditsioonilised MSPVA-d ja selektiivsed COX-2 inhibiitorid endiselt valu, põletiku ja palaviku ravi aluseks. MSPVA-de ohutuse hindamisel tuleb meeles pidada, et sellised riskitegurid nagu arteriaalne hüpertensioon, düslipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine, ülekaalulisus on tüsistuste tekke seisukohalt ohtlikumad kui ravimite kasutamine.

Nimesuliid: kasutamise ohutus

Üks NSAID-i rühma kõige sagedamini kasutatavaid ravimeid on nimesuliid.

Nimesuliid (Nise ®) on selektiivne COX-2 inhibiitor, mis määrab ravimi aktiivse põletikuvastase ja valuvaigistava toime ning samal ajal selle kõrge ohutuse.

Kuna ravim inhibeerib vaid vähesel määral COX-1 aktiivsust ja avaldab füsioloogilistes tingimustes vähest mõju kasvuhoonegaaside tekkele, väheneb kõrvaltoimete oht. Erinevalt enamikust COX-2 selektiivsetest ainetest on nimesuliidil võimas palavikuvastane toime. Märgitakse ka nimesuliidi antihistamiini, antibradükiniini ja kondroprotektiivset toimet.

Ravim imendub seedetraktist täielikult ja üsna kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1,5-2,5 tundi pärast allaneelamist. See läbib esimese maksa läbimise mõju. Seondumine plasmavalkudega on 95-99%. See tungib hästi põletikukolde happelisse keskkonda (kontsentratsioon on 40% plasmast), sünoviaalvedelikku (43%). Tungib kergesti läbi histohemaatiliste barjääride. Nimesuliid metaboliseerub aktiivselt maksas, põhimetaboliidil - 4-hüdroksünimesuliidil (25% annusest) - on sarnane farmakoloogiline aktiivsus, see eritub neerude kaudu (65%) ja maksa kaudu sapiga (35%). T½ on 1,5-5 tundi.

Nimesuliidi määramise näidustused on: reumatoidartriit, artriit koos reuma ja podagra ägenemisega, psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit, osteokondroos. radikulaarne sündroom, ishias, istmikunärvi neuriit, lumbago, artroos, tendovaginiit, bursiit, traumajärgsed pehmete kudede ja luu-lihaskonna põletikud (sidemete kahjustused ja rebendid, verevalumid).

Tabel. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võtmisel täheldatud kõrvaltoimed

Elund või organsüsteem	Kõrvalmõjud	Esinemissagedus, %
Seedetrakti	iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus; mao ja kaksteistsõrmiksoole erosioon ja peptilised haavandid; ösofagiit; kitsendused	10–50
Seedetrakti	Seedetrakti verejooks; erosioon peensoolde	1–5
Maks	Maksatoksilisus, hepatiit, maksapuudulikkus	1–5
Kardiovaskulaarsüsteem	Suurenenud vererõhk, vedelikupeetus ja suurenenud veremaht	1–5
neerud	Nefropaatia, glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarfunktsiooni kahjustus, vedelikupeetus organismis, tursed, diureetikumide tõttu vähenenud naatriumi eritumine, interstitsiaalne nefriit	1–5
Veri	aneemia; hematopoeesi pärssimine luuüdis - leukopeenia ja agranulotsütoos; trombotsüütide agregatsiooni häire	<1
Hingamissüsteem	Bronhiaalastma ägenemine riniidi, ninapolüüpide ja urtikaariaga patsientidel (Vidali sündroom)	<1
kesknärvisüsteem	Peavalu, segasus, hallutsinatsioonid, depressioon, treemor, tinnitus, pearinglus, toksiline amblüoopia	1–5
kesknärvisüsteem	Aseptiline meningiit	0,01
Immuunsüsteem	Ülitundlikkus: urtikaaria, nahalööve, sügelus, kopsupõletik	<1
Muud elundid	Ototoksilisus, stomatiit, vaskuliit, viljatus, kõhrekahjustus	<1

Nimesuliid on efektiivne osteokondroosi, osteoartriidi, erineva päritoluga valusündroomi, sealhulgas operatsioonijärgse perioodi valu, vigastuste, artralgia, müalgia, algomenorröa, hambavalu ja peavalu korral; erineva päritoluga palavik, sealhulgas nakkus- ja põletikulised haigused.

Sees on nimesuliid täiskasvanutele ette nähtud 0,1 g 2 korda päevas, maksimaalne ööpäevane annus on 0,2 g Välispidiseks kasutamiseks vabastatakse ravim geeli kujul, kantakse peale, jaotades õhukese kihi, 3-4 korda päevas. päeval.

Kõrvaltoimetest võib nimesuliid põhjustada düspeptilisi häireid, harva - seedetrakti limaskesta erosiivseid ja haavandilisi kahjustusi, maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist, peavalu, pearinglust, trombotsütopeeniat, leukopeeniat ja allergilisi reaktsioone. Laiaulatuslikus kliinilises ja epidemioloogilises uuringus MSPVA-de võtmise ajal seedetrakti verejooksu tekke riski analüüs näitas, et 2813-st (kontrollrühmas oli 7193 patsienti) selle tüsistuse episoodist oli nimesuliid üks ohutumaid. Nimesuliidi suhteline verejooksu risk oli 3,2, diklofenakil - 3,7, meloksikaamil - 5,7, rofekoksiibil - 7,2. Nimesuliidi on Venemaal aktiivselt uuritud. Venemaa kliiniliste uuringute ülevaade, milles määrati selle ravimi võrdlev efektiivsus ja ohutus ajavahemikul 1995–2009, hõlmab 21 uuringut (1590 patsienti), milles nimesuliidi manustati annuses 200–400 mg päevas. 7 päeva kuni 12 kuud.

Ravim näitas märkimisväärselt olulist ohutust: seedetraktist ei esinenud selliseid ohtlikke tüsistusi nagu verejooks või haavandi perforatsioon. Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid avastati 13,3%-l uuritud patsientidest, mis on ligikaudu 1/3 võrra vähem kui klassikaliste mitteselektiivsete MSPVA-de kasutamisel.

Nimesuliidi ohutu kasutamise oluline küsimus on selle mõju hindamine maksafunktsioonile. Keskmiselt tekivad MSPVA-de regulaarse kasutamise taustal ligikaudu 1 patsiendil 10 tuhandest tõsised hepatotoksilised tüsistused, mis väljenduvad kliiniliselt väljendunud kolestaatiliste ja tsütolüütiliste sündroomide või ägeda maksapuudulikkuse korral. Viimase viie aasta jooksul on nimesuliidi hepatotoksilisuse probleemi arutelu olnud erilise kontrolli all, eelkõige Euroopa reguleerivate asutuste poolt. Praeguseks on tehtud kompromissotsus soovitada nimesuliidi kasutamist EL-i riikides keskmiselt kuni 15-päevase kuurajaga ja annuses mitte üle 200 mg/ööpäevas, ravimi edasise manustamise määrab raviarst individuaalselt. Üldiselt rõhutab EMEA (Euroopa Ravimiamet – Euroopa Ravimiamet) lõplik järeldus nimesuliidi kohta nimesuliidi positiivset ohutusprofiili. Meie riigis on paljutõotav välja töötada ja säilitada ravimiohutuse järelevalve süsteem kõigi tõsiste kõrvaltoimete usaldusväärseks hindamiseks MSPVA-de kasutamise taustal, sealhulgas nimesuliidi mõju maksa funktsionaalsele seisundile. Praegu näitab Vene Föderatsiooni käsitleva kirjanduse andmete analüüs, et nimesuliidi hepatotoksilisus ei erine teistest NSAID-i klassi liikmetest. Samal ajal on nimesuliidil positiivne farmakomajanduslik profiil, mis muudab selle kättesaadavaks kõigile abi vajavatele patsientidele.

Järeldus

Seega tuleks kaasuvate patoloogiatega patsientide ratsionaalne farmakoteraapia, kes põevad nii seedetrakti haigusi kui ka luu- ja lihaskonna patoloogiat, valu- ja põletikusündroomi sümptomaatilist ravi, võttes arvesse personaalset lähenemist patsiendile ja ravimite ratsionaalset valikut.

See avaldub kõige selgemalt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, glükokortikosteroidide, bensodiasepiinide, antibiootikumide (tsiprofloksatsiin, tetratsükliin, metronidasool, nitrofurantoiin), tuberkuloosivastaste ravimite (isoniasiid), teofülliini, digoksiini, kinidiini, varfariini, fenütofenütohappe jne kasutamisel. , farmakodünaamilised omadused, kliiniline efektiivsus ja ohutus aitavad parandada haiguse prognoosi, patsiendi elukvaliteeti ja suurendada patsiendi ravisoostumust.

Nimesuliid (Nise ®) on üks enim uuritud NSAID-i klassi ravimeid, millel on positiivne farmakomajanduslik profiil ning üsna kõrge efektiivsuse ja ohutuse tase. Ravi efektiivsuse suurendamiseks on soovitatav kasutada NSAID-i klassi ravimeid väikseimates efektiivsetes annustes ja võimalusel võimalikult lühikese ravikuuri jooksul. Tõenduspõhise meditsiini põhimõtetel põhinev ravimite kasutamine, ravimite koostoimete igakülgne hindamine, samuti kõrvaltoimete riskifaktorite igakülgne hindamine on aluseks MSPVA-sid kasutava kompleksse farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse parandamisel.

Kasutatud kirjanduse loetelu

Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. ja jne. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine. M.: IMA-Press, 2009. 167 lk.
Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kliiniline farmakoloogia. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 lk.
Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Selle farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ümberhindamine ning terapeutiline kasutamine valu leevendamisel // Ravimid. 1997 kd. 53. nr 1. Lk 139-188.
Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Suure annuse ibuprofeeni mõju tsüstilise fibroosiga patsientidele // N. Engl. J. Med. 1995 kd. 332. nr 13. Lk 848-854.
Nasonov E.L. Uue mittesteroidse põletikuvastase ravimi nimesuliidi kasutamise väljavaated // Kliiniline farmakoloogia ja ravi. 1999. nr 8 (1). lk 65-69.
Laurence D.R., Bennett P.N.. Kliiniline farmakoloogia. 7. väljaanne Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
Noble S., Balfour J.A. Meloksikaam // Ravimid. 1996 kd. 51. nr 3. Lk 424-430.
Folomeeva O.M., Erdes Sh. Reumaatiliste haiguste sotsiaalsed aspektid Venemaal. Kaasaegsed reumaatiliste haiguste diagnoosimise ja ravi meetodid. M., 2006. S. 14-20.
Espinosa L., Lipani J., Poola M. et al. Perforatsioonid, haavandid ja verejooksud suures, randomiseeritud, mitmekeskuselises namubetooni uuringus võrreldes diklofenaki, ibuprofeeni, naprokseeni ja piroksikaamiga // Rev. Esp. Reumatol. 1993. nr 20 (I lisa). Lk 324.
Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Atsetaminofeeni, aspiriini ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisega seotud neerupuudulikkuse risk // N. Engl. J. Med. 1994 kd. 331. nr 25. Lk 1675-1679.
Nasonov E.L. Tsüklooksügenaas 2 ja põletiku spetsiifilised inhibiitorid: Celebrexi kasutamise väljavaated // Vene reumatoloogia. 1999. nr 4. C. 2-13.
Insel P.A. Valuvaigisti-palavikuvastased ja põletikuvastased ained ja ravimid, mida kasutatakse podagra ravis // Goodman & Gilman's the pharmacological basic oftherapys. 9. väljaanne New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
Brooks P.M., Day R.O. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid – erinevused ja sarnasused // N. Engl. J. Med. 1991 Vol. 324. nr 24. Lk 1716-1725.
Guslandi M. Trombotsüütidevastase ravi maotoksilisus madala annuse aspiriiniga // Ravimid. 1997 kd. 53. nr 1. Lk 1-5.
Tšempion G.D., Feng P.H., Azuma T. jt. MSPVA-de põhjustatud seedetrakti kahjustus Epidemioloogia, risk ja ennetamine koos misoprostooli rolli hindamisega. Aasia ja Vaikse ookeani piirkonna perspektiiv ja konsensus // Narkootikumid. 1997 kd. 53. nr 1. Lk 6-19.