Antifosfolipiidide sündroom on haigus, mis hõlmab tervet sümptomite kompleksi, mis on seotud fosfolipiidide metabolismi rikkumisega. Patoloogia olemus seisneb selles, et inimkeha võtab võõrkehade jaoks fosfolipiide, mille vastu toodab spetsiifilisi antikehi.

Mis tegur on sellise haiguse kujunemise põhjus naistel, meestel ja lastel, jääb täna teadmata. Sellegipoolest tuvastavad arstid mitmeid eelsoodumusega allikaid, sealhulgas viirusliku või bakteriaalse iseloomuga nakkusprotsesse.

Antifosfolipiidide sündroom vastab suurele hulgale mitmesugustele ilmingutele, sealhulgas vere toonuse tõus, nahakahjustus, verehüüvete teke ja.

Õige diagnoosi tegemiseks laias valikus laboriuuringud, mida tuleb tingimata täiendada instrumentaalsete protseduuridega ja arsti põhjaliku uurimisega.

Patoloogia ravi põhineb konservatiivsetel meetoditel, kuid selle raske kulgemise korral võib osutuda vajalikuks selline protseduur nagu plasmaferees.

AT Rahvusvaheline klassifikatsioon haigused, sellisele sündroomile ei ole eraldi koodi määratud, vaid see kuulub kategooriasse “muud hüübimishäired”, mistõttu saab RHK-10 koodiks D 68.0.

Etioloogia

Fosfolipiidsündroomide tekke põhjused jäävad teadmata, kuid hematoloogia ja reumatoloogia valdkonna eksperdid märgivad mitme eelsooduva teguri olemasolu.

Seega puutuvad mehed, naised ja lapsed kokku sarnase haiguse tekkega järgmistel põhjustel:

• geneetiline eelsoodumus - sarnase haiguse tunnuste oht suureneb oluliselt, kui sarnane haigus diagnoositakse lähisugulastel;
• ja muud reumatoloogilised patoloogiad;
• moodustamine onkoloogilised kasvajad, sõltumata nende lokaliseerimise kohast ja metastaaside arvust;
• teatud kesknärvisüsteemi mõjutavate vaevuste kulg;
• stafülokokk, streptokokk ja paljud muud bakteriaalsed nakkusprotsessid;
• ja muud autoimmuunprotsessid;
• tüüp C ja B;
• provotseerivad patoloogiad;
• ja muud immuunpuudulikkuse seisundid;
• teatud ravimirühmade, eriti interferoonide, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja psühhotroopsete ainete kontrollimatu tarbimine.

Antifosfolipiidide sündroom on rasedatele naistele äärmiselt ohtlik. Just selles patsientide kategoorias täheldatakse tüsistuste tekkimist kõige sagedamini mitte ainult lapse kandmise perioodil, vaid ka mõne siseorgani toimimisega.

Patoloogia esinemise täpset astet pole võimalik kindlaks teha, kuid on teada, et 4% juhtudest puutuvad täiesti terved inimesed kokku antifosfolipiidide sündroomidega. Tähelepanuväärne on see, et naissoost esindajatel tuvastatakse fosfolipiidide vastased antikehad laboratoorne diagnostika mitu korda sagedamini kui meestel. Veelgi enam, arstid on leidnud, et mida vanem on inimene, seda sagedamini avastatakse tal selline kõrvalekalle, mistõttu tekib see lapsel üliharva.

Klassifikatsioon

Sellel haigusel on mitu peamist tüüpi:

• primaarne antifosfolipiidide sündroom- mida iseloomustab areng konkreetse haiguse kulgu puudumisel. Selle põhjused jäävad selgitamata, kuid arvatakse, et pärilikkuse ägenemine, loid infektsioonid ja ravimite üleannustamine mõjutavad;
• sekundaarne API- erineb selle poolest, et see tekib mis tahes autoimmuunse, onkoloogilise, reumaatilise, nakkusliku või ravimi iseloomuga patoloogilise protsessi esinemise tõttu inimkehas.

Sõltuvalt kliinilistest ilmingutest eristatakse selliseid haiguse erivorme:

• katastroofiline APS- väljendub kiires kulgemises, kõigi süsteemide ja siseorganite puudulikkuse tekkes, mis on põhjustatud nii suurte kui ka väikeste trombide tekkest;
• APS kombinatsioonis vaskuliidiga- sellistes olukordades täheldatakse veresoonte põletikuliste protsesside kulgu;
• hüpotrombineemia sündroom- selle kursuse variandi puhul on veres ebapiisav kogus trombiini. See aine osaleb selle hüübimise ja moodustumise protsessis verehüüve;
• mikroangiopaatilised sündroomid- jagunevad omakorda hemolüütilis-ureemiliseks sündroomiks, trombootiliseks ehk trombotsütopeeniliseks purpuriks ja HELLP sündroomiks;
• dissemineeritud veresoonte koagulatsioon- lisaks vere hüübimissüsteemi häiretele ja verehüüvete ilmnemisele tekivad hemorraagiad.

Antifosfolipiidide sündroomi kliinilised kriteeriumid ei ole peamised tegurid, mis moodustavad patoloogia klassifikatsiooni. Samuti on olemas laboratoorsete kriteeriumide rühm, mis jagab API järgmisteks osadeks:

• seropositiivne- fosfolipiidide vastaste antikehade peamised sordid tuvastatakse patsiendil mitmesuguste laboratoorsete vereanalüüside abil;
• seronegatiivne- patsiendi vereanalüüsis antikehi ei tuvastata.

Sümptomid

Antifosfolipiidide sündroomid koosnevad suurest hulgast väga erinevatest kliinilistest ilmingutest, mis erinevad sõltuvalt kahjustatud segmendist.

Haiguse kõige esimene ja levinum sümptom on verehüüvete teke, mis võivad olla venoossed (esinevad mitu korda sagedamini) ja arteriaalsed. Kõige sagedamini hõlmab patoloogia jalgade, maksa, neerude ja võrkkesta veene, samuti ajuartereid.

Diagnostika

Kuna haigusel on väljendunud kliinilised ilmingud ja sellel on ka spetsiifilised laboratoorsed kõrvalekalded, pole õige diagnoosi seadmisega probleeme. Sellegipoolest on selle selgitamiseks vaja instrumentaalseid uuringuid ja mitmeid manipuleerimisi, mille viib läbi otse hematoloog.

Seega hõlmavad esmased diagnostilised meetmed:

• mitte ainult patsiendi, vaid ka tema lähisugulaste haigusloo uurimine - konkreetse inimese jaoks kõige sobivama eelsoodumuse teguri tuvastamiseks;
• eluloo kogumine ja analüüs – see peaks sisaldama ka teavet raseduse kulgemise kohta;
• põhjalik füüsiline läbivaatus, sh kõhu palpatsioon, jäsemete uurimine, nägemisteravuse ja nahaseisundi hindamine, samuti patsiendi kuulamine fonendoskoobiga ja veretoonuse mõõtmine;
• patsiendi üksikasjalik uuring - sümptomite raskusastme määramiseks, mis näitab haiguse kulgu varianti.

Laboratoorsed diagnostikad hõlmavad järgmist:

• üldine kliiniline vereanalüüs;
• koagulogramm - vere hüübivuse hindamiseks;
• Coombsi test;
• ensüümi immuunanalüüs;
• seroloogilised testid;
• vere biokeemia.

Antifosfolipiidide sündroomi instrumentaalne diagnoos on suunatud järgmiste meetmete rakendamisele:

• veresoonte dopplerograafia;
• loote ultraheli;
• EKG ja ehhokardiograafia;
• kardiograafia;
• kõhukelme radiograafia;
• Jalgade arterite ja veenide, neerude, maksa ja pea veresoonte ultraheli.

Lisaks võite vajada konsultatsioone ja uuringuid selliste spetsialistidega:

• gastroenteroloog;
• kardioloog;
• sünnitusarst-günekoloog;
• nefroloog;
• lastearst;
• nefroloog;
• terapeut;
• reumatoloog.

Ravi

Hoolimata asjaolust, et APS-i kliiniline pilt avaldab paljudele negatiivset mõju siseorganid Inimkeha ja süsteemid, on haiguse ravis kasutada konservatiivseid meetodeid, mis on samuti suunatud tüsistuste tekke ärahoidmisele.

Meditsiiniline ravi hõlmab:

• otsesed ja kaudsed antikoagulandid;
• glükokortikoidid - katastroofilise APS-i korral;
• trombotsüütide vastased ained;
• antibakteriaalsed ained.

Raske antifosfolipiidide sündroomi korral meestel, naistel ja lastel on näidatud:

• immunoglobuliini intravenoosne manustamine;
• plasmafereesi rakendamine;
• värskelt külmutatud plasma transfusioon.

Lisaks peaks ravi hõlmama:

• mõõduka kehalise aktiivsuse harjutus;
• keeldumine pikaajalisest statsionaarsest seisundist ja aktiivsest spordist;
• lennureiside vältimine;
• suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise välistamine.

Muud ravimeetodid, nt etnoteadus, antifosfolipiidide sündroomiga ei kasutata.

Võimalikud tüsistused

Antifosfolipiidide sündroomi hiline diagnoosimine, kliiniliste tunnuste ignoreerimine ja ebapiisav ravi toob kaasa suure hulga tüsistuste teket, sealhulgas:

Rasedate naiste puhul on patoloogia täis:

• emakasisene loote surm;
• nurisünnitused;
• enneaegne sünnitus;
• mittearenev rasedus;
• hemolüütiline haigus loode;
• emakasisene loote hüpoksia.

Ennetamine ja prognoos

Arvestades asjaolu, et haiguse arengu täpsed põhjused on teadmata, on ennetavad kliinilised soovitused suunatud üldreeglite järgimisele:

• tervisliku ja mõõdukalt aktiivse elustiili säilitamine;
• kasutage ainult neid ravimeid, mille arst on määranud;
• õigeaegne ravi bakteriaalsed ja viiruslikud nakkusprotsessid, samuti muud vaevused, mis võivad põhjustada APS-i ilmnemist;
• regulaarsed visiidid sünnitusabi-günekoloogi juurde - on näidustatud rasedatele naistele.

Lisaks ärge unustage ennetavaid uuringuid raviasutus ja vereanalüüsid vähemalt kaks korda aastas.

Antifosfolipiidide sündroom (APS) on üks pakilisemaid multidistsiplinaarseid probleeme kaasaegne meditsiin ja seda peetakse autoimmuunse trombootilise vaskulopaatia ainulaadseks mudeliks.

APS-i uurimise algus pandi umbes sada aastat tagasi A. Wassermanni töödesse, mis on pühendatud labori meetod süüfilise diagnoosimine. Sõeluuringu käigus selgus, et paljudel inimestel võib avastada positiivset Wassermani reaktsiooni ilma süüfilise infektsiooni kliiniliste tunnusteta. Seda nähtust nimetatakse "bioloogiliseks valepositiivseks Wassermani reaktsiooniks". Peagi tehti kindlaks, et Wassermani reaktsiooni peamiseks antigeenseks komponendiks on negatiivselt laetud fosfolipiid, mida nimetatakse kardiolipiiniks.Radioimmunoanalüüsi ja seejärel ensüümi immuunanalüüsi (IFM) kasutuselevõtt kardiolipiinide (aCL) antikehade tuvastamiseks aitas kaasa nende rolli sügavamale mõistmisele. inimeste haiguste puhul. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on antifosfolipiidsed antikehad (aPL) heterogeenne autoantikehade populatsioon, mis interakteeruvad negatiivselt laetud, harvem neutraalsete fosfolipiidide ja/või fosfolipiide siduvate seerumivalkudega. Sõltuvalt määramismeetodist jagatakse aPL tinglikult kolme rühma: tuvastatakse IFM-i abil, kasutades kardiolipiini, harvemini teisi fosfolipiide, funktsionaalsete testidega tuvastatud antikehad (luupuse antikoagulant); antikehad, mida ei diagnoosita standardsete meetoditega (antikehad valgu C, S, trombomoduliini, heparaansulfaadi, endoteeli jne vastu).

Tihe huvi aPL rolli uurimise ja laboridiagnostika meetodite täiustamise vastu viis järeldusele, et aPL on omapärase sümptomikompleksi seroloogiline marker, mille hulka kuuluvad venoosne ja/või arteriaalne tromboos, sünnituspatoloogia erinevad vormid, trombotsütopeenia jm. lai valik neuroloogilisi, naha- ja kardiovaskulaarseid häireid. Alates 1986. aastast hakati seda sümptomite kompleksi nimetama antifosfolipiidsündroomiks (APS) ja 1994. aastal tehti rahvusvahelisel aPL-i sümpoosionil ka ettepanek kasutada terminit "Hughesi sündroom" – inglise reumatoloogi nime järgi. kes andis suurima panuse selle probleemi uurimisse.

APS-i tegelik levimus populatsioonis on seni teadmata.Kuna aPL süntees on võimalik ja normaalne, leitakse tervete inimeste veres sageli madalaid antikehi. Erinevatel andmetel varieerub aCL avastamise sagedus populatsioonis 0–14%, keskmiselt on see 2–4%, samas kui kõrgeid tiitreid leitakse üsna harva, ligikaudu 0,2% doonoritest. Mõnevõrra sagedamini avastatakse aPL eakatel inimestel. Kus kliiniline tähtsus aPL "tervetel" inimestel (st neil, kellel pole ilmseid haiguse sümptomeid) ei ole täiesti selge. Sageli korduvate analüüsidega normaliseerub varasematel määramistel kõrgendatud antikehade tase.

APL esinemissageduse suurenemist täheldati mõnede põletikuliste, autoimmuun- ja nakkushaiguste, pahaloomuliste kasvajate korral ravimite (suukaudsed kontratseptiivid, psühhotroopsed ravimid jne) võtmise ajal. On tõendeid immunogeneetilise eelsoodumuse kohta aPL sünteesi suurenemisele ja nende sagedasem avastamine APS-iga patsientide sugulastel.

On tõestatud, et aPL ei ole mitte ainult seroloogiline marker, vaid ka oluline "patogeneetiline" vahendaja, mis põhjustab APS-i peamiste kliiniliste ilmingute väljakujunemist. Antifosfolipiid-antikehadel on võime mõjutada enamikku regulatsiooni ja hemostaasi aluseks olevatest protsessidest, mille rikkumine põhjustab hüperkoagulatsiooni. APL kliiniline tähtsus sõltub sellest, kas nende esinemine vereseerumis on seotud iseloomulike sümptomite tekkega. Seega täheldatakse APS-i ilminguid ainult 30% -l patsientidest, kellel on positiivne luupuse antikoagulant, ja 30–50% -l patsientidest, kellel on mõõdukas või kõrge aCL-i tase. Haigus areneb valdavalt noores eas, samas kui APS-i võib diagnoosida lastel ja isegi vastsündinutel. Nagu teisedki autoimmuunsed reumaatilised haigused, esineb seda sümptomite kompleksi sagedamini naistel kui meestel (suhe 5:1).

Kliinilised ilmingud

APS-i levinumad ja iseloomulikumad ilmingud on venoosne ja/või arteriaalne tromboos ning sünnituspatoloogia. APS-iga võib mõjutada mis tahes kaliibriga ja lokaliseerimisega veresooni - kapillaaridest kuni suurte venoossete ja arteriaalsete tüvedeni. Seetõttu on kliiniliste ilmingute spekter äärmiselt mitmekesine ja sõltub tromboosi lokaliseerimisest.Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on APS-i aluseks omamoodi vaskulopaatia, mis on põhjustatud mittepõletikulisest ja/või trombootilisest veresoonte kahjustusest ning lõpeb nende oklusiooniga. APS-i raames kesknärvisüsteemi, kardiovaskulaarsüsteemi patoloogia, neerude, maksa, endokriinsete organite talitlushäired, seedetrakti. Platsenta tromboos kipub olema seotud teatud sünnituspatoloogia vormide tekkega ( Tabel 1).

Venoosne tromboos, eriti süvaveenide tromboos alajäsemed, on APS-i kõige tüüpilisem ilming, ka haiguse alguses.Trombid paiknevad tavaliselt alajäsemete süvaveenides, kuid sageli võivad esineda maksa-, portaal-, pindmised ja muud veenid. Iseloomulikud on korduvad kopsuembooliad, mis võivad põhjustada arengut pulmonaalne hüpertensioon. Kirjeldatud on neerupealiste puudulikkuse tekkejuhtumeid, mis on tingitud neerupealiste tsentraalse veeni tromboosist. Üldiselt tekivad arteriaalsed tromboosid umbes 2 korda harvemini kui venoossed. Need avalduvad isheemia ja ajuinfarkti, koronaararterite, perifeerse vereringe häiretena. Intratserebraalsete arterite tromboos on APS-i kõige levinum arteriaalse tromboosi lokaliseerimine. Harvaesinevad ilmingud on suurte arterite tromboos, samuti tõusev aordi (koos aordikaare sündroomi tekkega) ja kõhuaordi tromboos. APS-i tunnuseks on kõrge tromboosi kordumise oht. Samal ajal tekivad arteriaalse voodi esimese tromboosiga patsientidel korduvad episoodid ka arterites. Kui esimene tromboos oli venoosne, siis reeglina täheldatakse veenivoodis korduvaid tromboose.

Lüüa saada närvisüsteem viitab APS-i kõige raskematele (potentsiaalselt surmaga lõppevatele) ilmingutele ja hõlmab mööduvaid isheemilisi atakke, isheemilist insulti, ägedat isheemilist entsefalopaatiat, episündroomi, migreeni, koreat, transversaalset müeliiti, sensorineuraalset kuulmislangust ja muid neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid. Kesknärvisüsteemi kahjustuste peamine põhjus on ajuarterite tromboosist tingitud ajuisheemia, kuid eristatakse mitmeid neuroloogilisi ja neuropsüühilisi ilminguid, mis on tingitud muudest mehhanismidest. Mööduvate isheemiliste rünnakutega (TIA) kaasneb nägemise kaotus, paresteesiad, motoorne nõrkus, pearinglus, mööduv üldine amneesia ning sageli enne insulti mitu nädalat ja isegi kuud. TIA kordumine toob kaasa multiinfarktilise dementsuse, mis väljendub kognitiivsete häirete, keskendumis- ja mäluvõime languse ning muude APS-ile mittespetsiifiliste sümptomitena. Seetõttu on seda sageli raske eristada seniilsest dementsusest, metaboolsest (või toksilisest) ajukahjustusest ja Alzheimeri tõvest. Mõnikord on ajuisheemia seotud trombembooliaga, mille allikateks on südame klapid ja õõnsused või sisemine unearter. Üldiselt on isheemilise insuldi esinemissagedus suurem südameklapi (eriti vasaku külje) südamehaigusega patsientidel.

Peavalu peetakse traditsiooniliselt APS-i üheks kõige levinumaks kliiniliseks ilminguks. Peavalude olemus varieerub klassikalisest vahelduvast migreenipeavalust kuni pideva talumatu valuni. Esineb mitmeid teisi sümptomeid (Guillain-Barré sündroom, idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon, transversaalne müeliit, parkinsonismi hüpertoonilisus), mille teket seostatakse ka aPL sünteesiga. APS-iga patsientidel on sageli veno-oklusiivsed silmahaigused. Selle patoloogia üheks vormiks on mööduv nägemise kaotus (amaurosis fugax). Teine ilming, optiline neuropaatia, on APS-i üks levinumaid pimeduse põhjuseid.

Esitatud südamepuudulikkus laia valikut ilmingud, sealhulgas müokardiinfarkt, südameklappide haigus, krooniline isheemiline kardiomüopaatia, intrakardiaalne tromboos, arteriaalne ja pulmonaalne hüpertensioon. Nii täiskasvanutel kui ka lastel on koronaararterite tromboos üks peamisi arteriaalse oklusiooni lokalisatsioone aPL ületootmise korral. Müokardiinfarkt areneb ligikaudu 5%-l aPL-positiivsetest patsientidest ja tavaliselt esineb see alla 50-aastastel meestel. Kõige tavalisem APS-i kardiaalne sümptom on südameklapi haigus. See ulatub minimaalsetest ainult ehhokardiograafiaga tuvastatud häiretest (kerge regurgitatsioon, klapilehtede paksenemine) kuni südamehaigusteni (mitraal-, harvem aordi- ja trikuspidaalklappide stenoos või puudulikkus). Vaatamata laiale levikule, kliiniliselt märkimisväärne patoloogia, mis põhjustab südamepuudulikkust ja vajab kirurgilist ravi, on haruldane (5% patsientidest). Mõnel juhul võivad aga kiiresti areneda väga tõsised ventiilide kahjustused trombootiliste kihtide põhjustatud taimestikuga, mida ei saa eristada nakkuslikust endokardiidist. Taimkatte tuvastamine klappidel, eriti kui need on kombineeritud hemorraagiate nahaaluses voodis ja "trummisõrmedega". ", tekitab keerukaid diagnostilisi probleeme ja vajaduse diferentsiaaldiagnostika järele. AF-i raames on kirjeldatud müksoomi jäljendava südametrombi teket.

Neerupatoloogia on väga mitmekesine. Enamikul patsientidest on ainult asümptomaatiline mõõdukas proteinuuria (alla 2 g päevas), ilma neerufunktsiooni kahjustuseta, kuid äge neerupuudulikkus võib areneda koos raske proteinuuriaga (kuni nefrootilise sündroomi), aktiivse kuseteede sette ja arteriaalse hüpertensiooniga Neerukahjustus on seotud peamiselt intraglomerulaarne mikrotromboos ja seda määratletakse kui "neeru tromboosi mikroangiopaatiat".

APS-iga patsientidel on hele ja spetsiifiline nahakahjustus, peamiselt livedo reticularis (esinevad enam kui 20% patsientidest), tromboflebiitilised haavandid, sõrmede ja varvaste gangreen, mitmed hemorraagid küünealus ja muud vaskulaarsest põhjustatud ilmingud. tromboos.

APS-i korral esineb maksakahjustus (Budd-Chiari sündroom, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, portaalhüpertensioon), seedetrakt (seedetrakti verejooks, põrnainfarkt, mesenteriaalsete veresoonte tromboos), lihasluukonna (aseptiline luunekroos).

APS-i iseloomulike ilmingute hulgas on sünnituspatoloogia, mille sagedus võib ulatuda 80% -ni. Loote kadu võib esineda igal raseduse etapil, kuid mõnevõrra sagedamini II ja III trimestril. Lisaks on aPL süntees seotud muude ilmingutega, sealhulgas hiline preeklampsia, preeklampsia ja eklampsia, emakasisene kasvupeetus ja enneaegne sünnitus. Kirjeldatud on trombootiliste tüsistuste teket APS-iga emade vastsündinutel, mis viitab antikehade transplatsentaarse ülekande võimalusele.

Trombotsütopeenia on tüüpiline APS-ile. Tavaliselt jääb trombotsüütide arv vahemikku 70-100 x 109 / l ega vaja eriravi.Hemorraagiliste tüsistuste teke on haruldane ja reeglina on seotud spetsiifiliste vere hüübimisfaktorite kaasuva defektiga, neerupatoloogiaga või antikoagulantide üleannustamine. Sageli täheldatakse Coombsi-positiivset hemolüütilist aneemiat (10%), harvem on Evansi sündroom (trombotsütopeenia ja hemolüütilise aneemia kombinatsioon).

Diagnostilised kriteeriumid

Sümptomite multiorganism ja vajadus spetsiaalsete kinnitavate laboratoorsete uuringute järele raskendavad mõnel juhul APS-i diagnoosimist. Sellega seoses pakuti 1999. aastal välja esialgsed klassifitseerimiskriteeriumid, mille kohaselt peetakse APS-i diagnoosi usaldusväärseks, kui kombineerida vähemalt üks kliiniline ja üks laboratoorsed tunnused.

Kliinilised kriteeriumid:

• Vaskulaarne tromboos: üks või mitu tromboosiepisoodi (arteriaalne, venoosne, väikeste veresoonte tromboos). Tromboosi tuleb kinnitada instrumentaalsete meetoditega või morfoloogiliselt (morfoloogia - ilma veresoone seina olulise põletikuta).
• Raseduse patoloogial võib olla üks kolmest võimalusest:

  - üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote emakasisese surma juhtu pärast 10 rasedusnädalat;

  - üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote enneaegse sünnituse episoodi enne 34. rasedusnädalat raske preeklampsia või eklampsia või raske platsentapuudulikkuse tõttu;

  - kolm või enam järjestikust spontaanse abordi juhtumit kuni 10 rasedusnädalani (välja arvatud emaka anatoomilised defektid, hormonaalsed häired, ema ja isa kromosoomihäired).

Laboratoorsed kriteeriumid:

• positiivne aCL klassi IgG või IgM seerumis keskmises ja kõrges tiitris, määratud vähemalt, kaks korda, intervalliga vähemalt 6 nädalat, kasutades standardiseeritud ELISA meetodit;
• positiivne luupuse antikoagulant, mis tuvastati plasmas standardmeetodil vähemalt 6-nädalaste intervallidega.

Diferentsiaaldiagnoos

APS-i diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi paljude veresoonte häiretega esinevate haiguste puhul. Tuleb meeles pidada, et APS-il on väga palju kliinilisi ilminguid, mis võivad jäljendada erinevaid haigusi: infektsioosne endokardiit, südamekasvajad, hulgiskleroos, hepatiit, nefriit jne Mõnel juhul kombineeritakse APS-i süsteemse vaskuliidiga. APS-i tuleks kahtlustada trombootiliste häirete (eriti mitmekordsete, korduvate, ebatavalise lokaliseerimisega), trombotsütopeenia, sünnituspatoloogia tekkes noortel ja keskealistel inimestel, kui puuduvad riskifaktorid nende patoloogiliste seisundite tekkeks. Seda tuleks välistada seletamatu vastsündinu tromboosi, nahanekroosi korral kaudsete antikoagulantidega ravi ajal ja patsientidel, kellel on sõeluuringul pikenenud aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg.

APS-i kirjeldati esmalt kui süsteemse erütematoosluupuse (SLE) varianti, kuid üsna pea leiti, et APS võib areneda ka teiste autoimmuunsete reumaatiliste ja mittereumaatiliste haiguste (sekundaarne APS) korral. Veelgi enam, selgus, et seos aPL hüperproduktsiooni ja trombootiliste häirete vahel on universaalsem ja seda võib täheldada muude haiguste oluliste kliiniliste ja seroloogiliste tunnuste puudumisel. See oli aluseks mõiste "esmane API" (PAPS) kasutuselevõtt. Arvatakse, et ligikaudu pooled APS-iga patsientidest kannatavad haiguse esmase vormi all. Kas PAFS on siiski sõltumatu nosoloogiline vorm pole täiesti selge. Märkimisväärne on PAPS-i kõrge esinemissagedus meeste seas (meeste ja naiste suhe on 2:1), mis eristab PAPS-i teistest autoimmuunhaigustest. reumaatilised haigused. Eraldi kliinilised ilmingud või nende kombinatsioonid esinevad PAPS-iga patsientidel ebavõrdse sagedusega, mis on tõenäoliselt tingitud sündroomi enda heterogeensusest. Praegu eristatakse tinglikult kolme PAPS-iga patsientide rühma:

• patsiendid, kellel on jala idiopaatiline süvaveenide tromboos, mida sageli komplitseerib trombemboolia, peamiselt kopsuarteri süsteemis, mis põhjustab pulmonaalse hüpertensiooni arengut;
• noored patsiendid (kuni 45-aastased), kellel on idiopaatilised insultid, mööduvad isheemilised atakid, harvem teiste arterite, sealhulgas koronaararterite oklusioon; selle PAFS-i variandi kõige ilmekam näide on Sneddoni sündroom;
• sünnituspatoloogiaga naised (korduvad spontaansed abordid);

APS-i kulg, trombootiliste tüsistuste raskus ja levimus on ettearvamatud ega ole enamikul juhtudel korrelatsioonis aPL taseme ja haiguse aktiivsuse muutustega (sekundaarse APS-i korral). Mõnedel APS-iga patsientidel võib esineda äge korduv koagulopaatia, mis on sageli seotud vaskulopaatiaga, mis mõjutab paljusid elutähtsaid organeid ja süsteeme. See oli nn "katastroofilise APS" (CAPS) eraldamise aluseks. Selle seisundi määratlemiseks pakuti välja nimetused "äge dissemineeritud koagulopaatia-vaskulopaatia" või "desstruktiivne mittepõletikuline vaskulopaatia", mis rõhutab ka selle APS-i variandi ägedat, fulminantset olemust. Peamine CAPS-i provotseeriv tegur on infektsioon. Harvem on selle areng seotud antikoagulantide kaotamise või teatud ravimite võtmisega. CAPS esineb ligikaudu 1%-l APS-iga patsientidest, kuid hoolimata jätkuvast ravist lõpeb see 50%-l juhtudest surmaga.

APS ravi

APS-i ennetamine ja ravi on keeruline probleem. Selle põhjuseks on patogeneetiliste mehhanismide heterogeensus, kliiniliste ilmingute polümorfism, samuti usaldusväärsete kliiniliste ja laboratoorsete näitajate puudumine, mis võimaldavad ennustada trombootiliste häirete kordumist. Puuduvad üldtunnustatud rahvusvahelised ravistandardid ja pakutud soovitused põhinevad peamiselt avatud ravimiuuringute tulemustel või haigustulemuste retrospektiivsel analüüsil.

APS-i ravi glükokortikoidide ja tsütotoksiliste ravimitega on tavaliselt ebaefektiivne, välja arvatud olukorrad, kus nende manustamise otstarbekuse määrab põhihaiguse (näiteks SLE) aktiivsus.

APS-iga patsientide ravi (nagu ka teiste trombofiiliatega) põhineb kaudsete antikoagulantide (varfariin, atsenokumarool) ja trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete (peamiselt atsetüülsalitsüülhappe (ASA) väikestes annustes) määramisel. See on peamiselt tingitud asjaolust, et APS-i iseloomustab kõrge korduva tromboosi risk, mis ületab oluliselt idiopaatilise tromboosi riski. venoosne tromboos. Arvatakse, et enamik tromboosiga APS-iga patsiente vajab profülaktilist trombotsüütide agregatsiooni ja/või antikoagulantravi pikka aega ja mõnikord kogu elu. Lisaks tuleks APS-i esmase ja korduva tromboosi riski vähendada, mõjutades selliseid korrigeeritavaid riskitegureid nagu hüperlipideemia (statiinid: simvastiin - simvastool, simlo; lovastatiin - rovakor, kardiostatiin; pravastatiin - lipostaat; atorvastatiin - avas, liprimar; fibraadid: besafibraat -kolestenorm; fenofibraat - nofibaal, grofibraat; tsiprofibraat - lipanor), arteriaalne hüpertensioon ( AKE inhibiitorid- kapoten, sinopriil, dirotoon, moeks; b-blokaatorid - atenolool, concor, egilok, betalok ZOK, dilatrend; kaltsiumi antagonistid - amlovas, norvasc, normodipiin, latsidipiin), hüperhomotsüsteineemia, istuv eluviis, suitsetamine, suukaudsed rasestumisvastased vahendid jne.

Patsientidel, kellel on kõrge seerumi aPL-i tase, kuid ilma APS-i kliiniliste tunnusteta (sealhulgas rasedatel naistel, kellel ei ole anamneesis sünnituspatoloogiat), tuleks ASA väikeste annuste (50–100 mg päevas) manustamist piirata. Eelistatuimad ravimid on aspiriin cardio, thrombo ACC, millel on mitmeid eeliseid (mugav annustamine ja resistentse kesta olemasolu). maomahl). See vorm võimaldab teil pakkuda mitte ainult usaldusväärset trombotsüütidevastast toimet, vaid ka vähendada kahjulikku mõju maole.

Patsiendid, kellel on kliinilised tunnused APS (eeskätt tromboosid) vajavad agressiivsemat antikoagulantravi Ravi K-vitamiini antagonistidega (varfariin, fenüliin, atsenokumarool) on kahtlemata tõhusam, kuid vähem ohutu (võrreldes ASA-ga) meetod venoosse ja arteriaalse tromboosi ennetamiseks. K-vitamiini antagonistide kasutamine nõuab hoolikat kliinilist ja laboratoorset jälgimist. Esiteks on see seotud suurenenud verejooksuriskiga ja selle tüsistuse tekkimise oht kaalub selle raskusastme tõttu üles tromboosi ennetamisest saadava kasu. Teiseks, mõnedel patsientidel täheldatakse tromboosi kordumist pärast antikoagulantravi katkestamist (eriti esimese 6 kuu jooksul pärast ravi katkestamist). Kolmandaks võib APS-iga patsientidel täheldada rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) spontaanseid kõikumisi, mis raskendab oluliselt selle indikaatori kasutamist varfariinravi jälgimisel. Kõik eelnev ei tohiks aga takistada aktiivset antikoagulantravi nendel patsientidel, kes seda vajavad ( sakk. 2).

Varfariini raviskeem koosneb küllastusannuse (5–10 mg ravimit päevas) määramisest esimeseks kaheks päevaks ja seejärel optimaalse annuse valimisest, et säilitada INR-i sihtväärtus. Soovitatav on võtta kogu annus hommikul enne INR-i määramist. Eakatel tuleks sama antikoagulatsioonitaseme saavutamiseks kasutada väiksemaid varfariini annuseid kui noorematel. Tuleb meeles pidada, et varfariin interakteerub mitmete ravimitega, mis kombineerituna nii vähendavad (barbituraadid, östrogeenid, antatsiidid, seene- ja tuberkuloosivastased ravimid) kui ka tugevdavad selle antikoagulantset toimet (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, antibiootikumid). , propranolool, ranitidiin jne). Tuleks anda mõningaid toitumisnõuandeid, kuna K-vitamiini rikkad toidud (maks, roheline tee, lehtköögiviljad – spargelkapsas, spinat, rooskapsas ja kapsas, kaalikas, salat) aitab kaasa varfariiniresistentsuse kujunemisele. Varfariinravi ajal on alkohol välistatud.

Varfariini monoteraapia ebapiisava efektiivsuse korral on võimalik kombineeritud ravi kaudsete antikoagulantidega ja ASA (ja / või dipüridamooli) väikeste annustega. Selline ravi on kõige õigustatud noortel patsientidel, kellel puuduvad verejooksu riskifaktorid.

Ülemäärase antikoagulatsiooni (INR>4) korral verejooksu puudumisel on soovitatav varfariin ajutiselt peatada, kuni INR taastub sihttasemele. Hüpokoagulatsiooni korral, millega kaasneb verejooks, ei piisa ainult K-vitamiini määramisest (toime hilinemise tõttu - 12-24 tundi pärast manustamist), soovitatav on värskelt külmutatud plasma või (eelistatavalt) protrombiini kompleksi kontsentraat.

Aminokinoliinravimid (hüdroksüklorokviin-plaqueniil, klorokiin-delagiil) võivad pakkuda üsna tõhus ennetamine tromboos (vähemalt sekundaarse APS-i korral SLE taustal). Lisaks põletikuvastasele toimele on hüdroksüklorokviinil teatud antitrombootiline (pärsib trombotsüütide agregatsiooni ja adhesiooni, vähendab trombi suurust) ja lipiidide taset alandav toime.

APS-i ägedate trombootiliste tüsistuste ravis on kesksel kohal otsesed antikoagulandid - hepariin ja eriti madala molekulmassiga hepariini ravimid (fraksipariin, kleksaan). Nende rakendamise taktika ei erine üldtunnustatud taktikast.

CAPS kasutab kogu intensiivse ja põletikuvastase ravi meetodite arsenali kriitilised tingimused reumaatiliste haigustega patsiendid. Ravi efektiivsus sõltub teatud määral võimest kõrvaldada selle arengut provotseerivad tegurid (infektsioon, põhihaiguse aktiivsus). Glükokortikoidide suurte annuste määramine CAPS-is ei ole suunatud trombootiliste häirete ravile, vaid selle määrab vajadus ravida süsteemset põletikureaktsiooni sündroomi (tavaline nekroos, täiskasvanute distressi sündroom, neerupealiste puudulikkus jne). Tavaliselt viiakse pulssravi läbi vastavalt standardskeemile (1000 mg metüülprednisolooni intravenoosselt päevas 3-5 päeva jooksul), millele järgneb glükokortikoidide (prednisoloon, metüülprednisoloon) määramine suukaudselt (1-2 mg / kg päevas). Intravenoosset immunoglobuliini manustatakse annuses 0,4 g/kg 4–5 päeva jooksul (eriti efektiivne trombotsütopeenia puhul).

CAPS on ainuke absoluutne näidustus plasmafereesiseanssideks, mida tuleks kombineerida maksimaalselt intensiivse antikoagulantraviga, värskelt külmutatud plasma kasutamisega ning pulssraviga glükokortikoidide ja tsütostaatikumidega.SLE ja "tagasilöögi sündroomi" vältimiseks pärast plasmafereesiseansse. Prostatsükliini kasutamine (5 ng/kg/min 7 päeva jooksul) on õigustatud, kuid "tagasilöögi" tromboosi tekkimise võimaluse tõttu tuleb ravi läbi viia ettevaatusega.

Glükokortikoidide määramine sünnitusabi patoloogiaga naistele ei ole praegu näidustatud, kuna puuduvad andmed seda tüüpi ravi kasulikkuse kohta ja kuna emal esineb sageli kõrvaltoimeid (Cushingi sündroom, diabeet, arteriaalne hüpertensioon) ja lootele. Glükokortikoidide kasutamine on õigustatud ainult sekundaarse APS-i korral SLE taustal, kuna see on suunatud põhihaiguse ravile Kaudsete antikoagulantide kasutamine raseduse ajal on põhimõtteliselt vastunäidustatud nende teratogeense toime tõttu.

Loote korduva kaotuse vältimise standard on ASA väikesed annused, mida soovitatakse enne, raseduse ajal ja pärast sünnitust (vähemalt 6 kuud). Raseduse ajal on soovitav kombineerida ASA väikeseid annuseid madala molekulmassiga hepariini preparaatidega. Keisrilõikega sünnitusel katkestatakse madala molekulmassiga hepariinide manustamine 2-3 päeva enne ja jätkatakse kell. sünnitusjärgne periood koos järgneva üleminekuga otseste antikoagulantide saamisele. Pikaajaline hepariinravi rasedatel võib põhjustada osteoporoosi teket, seetõttu tuleks luuhõrenemise vähendamiseks soovitada kaltsiumkarbonaati (1500 mg) kombinatsioonis D-vitamiiniga.Tuleb meeles pidada, et ravi madala molekulmassiga hepariiniga põhjustab harva osteoporoosi. Madala molekulmassiga hepariinide kasutamise üheks piiranguks on epiduraalse hematoomi tekkimise oht, mistõttu enneaegse sünnituse võimaluse korral lõpetatakse ravi madala molekulmassiga hepariinidega hiljemalt 36. rasedusnädalal. Intravenoosse immunoglobuliini kasutamisel (0,4 g/kg 5 päeva iga kuu) ei ole eeliseid võrreldes standardraviga ASA ja hepariiniga ning see on näidustatud ainult siis, kui standardravi on ebaefektiivne.

Mõõdukas trombotsütopeenia APS-iga patsientidel ei vaja eriravi. Sekundaarse APS-i korral on trombotsütopeenia hästi kontrolli all glükokortikoidide, aminokinoliinravimite ja mõnel juhul ka väikeste ASA annustega. Resistentse trombotsütopeenia, mis tekitab verejooksu riski, ravi taktika hõlmab glükokortikoidide suurte annuste ja intravenoosse immunoglobuliini kasutamist. Kui glükokortikoidide suured annused on ebaefektiivsed, on valikraviks splenektoomia.

Viimastel aastatel on intensiivselt arendatud uusi tromboosivastaseid aineid, mille hulka kuuluvad heparinoidid (heparoid lechiva, emeran, sulodeksiid – wessel due), trombotsüütide retseptori inhibiitorid (tiklopidiin, tagreen, tiklopidiin-ratiopharm, klopidogreel, plavix) ja teised ravimid. Esialgsed kliinilised andmed näitavad nende kahtlemata lubadust ravimid.

Kõik APS-iga patsiendid peaksid olema pikaajalise dispanservaatluse all, mille esmaseks ülesandeks on hinnata korduva tromboosi riski ja nende ennetamist. Vajalik on kontrollida põhihaiguse aktiivsust (sekundaarse APS-i korral), kaasuvate haiguste, sealhulgas nakkuslike tüsistuste õigeaegset avastamist ja ravi, samuti mõju korrigeeritavatele tromboosi riskifaktoritele. On kindlaks tehtud, et arteriaalne tromboos, trombootiliste tüsistuste kõrge sagedus ja trombotsütopeenia on APS-i letaalsuse suhtes prognostiliselt ebasoodsad tegurid ning luupuse antikoagulandi olemasolu on üheks laboratoorseks markeriks. APS-i kulg, trombootiliste tüsistuste raskusaste ja levimus on ettearvamatud, universaalseid raviskeeme kahjuks ei ole. Ülaltoodud faktid, aga ka sümptomite multiorganism, nõuavad selle patsientide kategooria raviga seotud probleemide lahendamiseks erinevate erialade arstide ühendust.

N. G. Kljukvina, kandidaat arstiteadused, dotsent
MMA neid. I. M. Sechenov, Moskva

Kirjeldus:

Antifosfolipiidide sündroom on sümptomite kompleks, mis põhineb autoimmuunreaktsiooni tekkel ja trombotsüütide, endoteelirakkude ja närvikoe membraanidel esinevate laialt levinud fosfolipiidideterminantide vastaste antikehade ilmnemisel.

Antifosfolipiidide sündroomi kirjeldati esmakordselt üksikasjalikult Hughesi süsteemse erütematoosluupuse puhul.

On mitmeid membraanifosfolipiidide klasse, mis erinevad struktuuri ja immunogeensuse poolest. Kõige tavalisemad "neutraalsed" fosfolipiidid kehas on fosfatidüületanoolamiin (PE) ja fosfatidüülkoliin (PC). "Negatiivselt laetud" (anioonsed) fosfolipiidid - fosfatidüülseriin (PS), fosfatidüülinositool (PI) ja kardiolipiin (difosfatidüülglütserool) paiknevad biomembraanide sisepinnal ja eksponeeritakse raku aktiveerimise ajal.

Fosfolipiid-antikehad on heterogeenne antikehade populatsioon, mis reageerivad negatiivselt laetud, harvem neutraalsete fosfolipiididega. Antifosfolipiidide antikehad hõlmavad järgmist tüüpi antikehi:

      *luupuse antikoagulant – IgG või IgM klassi antifosfolipiidide antikehade populatsioon, mis on võimeline in vitro supresseerima fosfolipiidist sõltuvaid hüübimisreaktsioone, toimides koos protrombinaasi aktivaatorikompleksi fosfolipiidikomponendiga. Lupuse antikoagulant tuvastati esmakordselt süsteemse erütematoosluupusega patsientide vereseerumis. Süsteemse erütematoosluupuse korral ei ole luupuse antikoagulandi tootmine erinevalt in vitro tulemustest seotud verejooksuga, vaid tromboosi sageduse paradoksaalse suurenemisega;
      *Kardiolipiinivastased antikehad – immunoloogiliselt heterogeenne antikehade populatsioon, mis reageerib immobiliseeritud negatiivselt laetud fosfolipiidiga – kardiolipiiniga, mis on Wassermani reaktsiooni peamine antigeen; kardiolipiini vastased antikehad võivad viidata erinevatele immunoglobuliinide isotüüpidele IgG, IgM, IgA;
      *kardiolipiini, kolesterooli, fosfatidüülkoliini seguga reageerivad antikehad, määratud aglutinatsioonitesti abil (valepositiivne Wassermani reaktsioon);
      *beeta2-glükoproteiin-1-kofaktorist sõltuvad antifosfolipiid-antikehad (beeta2-GP1-kofaktorist sõltuvad APL) – beeta2-GP1 loomuliku antikoagulandi aktiivsuse pärssimine. Antifosfolipiidide sündroomi korral sõltub APL-i koostoime fosfolipiididega beeta2-glükoproteiin-1 kofaktorist. Selle molekulmass on 50 000 000 Da ja see seondub aktiivselt fosfolipiidide, DNA, trombotsüütide ja mitokondriaalse membraani komponentidega ning hepariiniga. Beeta2-GP1 on oluline looduslik antikoagulant, mis pärsib antikoagulatsioonikaskaadi ja trombotsüütide agregatsiooni olemuslikku aktivatsiooni. Beeta2-GP1-kofaktorist sõltuvate antikehade supressiooniga kaasneb tromboosi teke.

Tervetel inimestel on fosfolipiidide vastaste antikehade tuvastamise sagedus vereseerumis 1–12% ja see võib eakatel suureneda.

Tervete inimeste seerumis on fosfolipiidide vastaste antikehade tase madal, samas kui bioloogilised membraanid on kaitstud viimaste mõjude eest.

Antifosfolipiidide sündroom on naistel sagedamini kui meestel.

Sümptomid:

Venoosne ja arteriaalne tromboos.

Kõige tavalisem on korduv veenitromboos. Trombid lokaliseeritakse tavaliselt alajäsemete süvaveenidesse, sageli neeru- ja maksaveenidesse, mis viib Budd-Chiari sündroomi tekkeni. Sageli täheldatakse alajäsemete süvaveenidest kopsuarterisse, kapillariiti, mis põhjustab pulmonaalse hüpertensiooni ja kopsuverejooksude tekkimist. Kirjeldatud on subklaviaveeni ja võrkkesta veeni tromboosi. Võib-olla ülemise või alumise õõnesveeni sündroomi areng koos vastava lokaliseerimise tromboosiga. neerupealiste tsentraalne veen koos järgneva hemorraagia ja nende nekroosiga põhjustab kroonilise arengu.
kliiniliselt avaldub alajäsemete isheemia ja gangreen, aordikaare sündroom, reieluupea aseptiline nekroos. Tromboosi põhjustab antifosfolipiidsete antikehade interaktsioon endoteelirakkudega ja endoteeli antitrombootilise aktiivsuse vähenemine, prostatsükliini tootmise pärssimine ja trombotsüütide agregatsiooni suurenemine, tsirkuleerivate antikoagulantsete faktorite (antitrombiin III, proteiin C ja S, aktiivsuse vähenemine). beeta2-GP1 jne).

KNS kahjustus.

Ajuarterite tromboos põhjustab mööduvaid isheemilisi atakke, korduvaid insulte, mis võivad avalduda mitte ainult parees ja halvatus, vaid ka konvulsiivne sündroom, progresseeruv dementsus, vaimsed häired. Võimalikud on ka muud neuroloogilised häired: migreenitaolised peavalud,. Võimalik, et Sneddoni sündroom (kombinatsioon võrgusilmast, korduvast ajuarterite tromboosist ja arteriaalne hüpertensioon) on ka antifosfolipiidide sündroomi ilming.

Südamepuudulikkus.

Südamepatoloogial võib olla tõsine prognostiline väärtus ja järgmised kliinilised ilmingud:
- koronaararterite tromboos ja müokardiinfarkti areng;
- koronaararterite väikeste intramuraalsete harude äge või krooniline tromboos, mis põhjustab müokardi kontraktiilsuse rikkumist;
- südameklappide kahjustus mitraalklapp või vasaku atrioventrikulaarse ava ahenemine, harvem - aordi- või trikuspidaalklappide puudulikkus). Mõnel patsiendil võivad ventiilidele (taimestikule) tekkida trombootilised kihid, mida on raske nakkuslikust eristada;
- võimalik on intraatriaalsete trombide moodustumine, mis ei sarnane südame kliinilistele ilmingutele;
- areneb sageli labiilseks või stabiilseks, mis on põhjustatud neeruveresoonte tromboosist, neeruinfarktist, kõhuaordi tromboosist, neerude intraglomerulaarsest tromboosist, neeruarterite fibromuskulaarse düsplaasia tekkest.

Neerukahjustus.

Antifosfolipiidide sündroomiga täheldatakse sageli neeruarteri tromboosi, neeruinfarkti ja intraglomerulaarset mikrotromboosi ("neeru trombootiline mikroangiopaatia"), millele järgneb glomeruloskleroosi areng ja.

Maksakahjustus.

Võimalikud on maksaveenide tromboos (Budd-Chiari sündroom), arterite kahjustus maksainfarkti tekkega ja nodulaarse regeneratiivse hüperplaasia areng.

Kopsukahjustus.

Antifosfolipiidsündroom on sümptomite kompleks, mis hõlmab mitut arteriaalset ja/või venoosset tromboosi, mis põhjustavad häireid erinevates organites, mille üks tüüpilisemaid ilminguid on korduv raseduse katkemine. See seisund on tänapäeval meditsiini üks pakilisemaid probleeme, kuna see mõjutab korraga paljusid organeid ja süsteeme ning selle diagnoosimine on mõnel juhul keeruline.

Selles artiklis püüame välja selgitada, milline sümptomite kompleks see on, miks see tekib, kuidas see avaldub, ning kaalume ka selle seisundi diagnoosimise, ravi ja ennetamise põhimõtteid.

Antifosfolipiidide sündroomi põhjused ja mehhanismid

Antifosfolipiidide sündroom võib areneda autoimmuunhaiguste taustal.

Kahjuks pole siiani selle sümptomite kompleksi usaldusväärsed põhjused teada. Arvatakse, et see haigus on mõnel juhul geneetiliselt määratud, seda varianti nimetatakse primaarseks antifosfolipiidide sündroomiks ja seda määratletakse kui haiguse iseseisvat vormi. Palju sagedamini ei arene antifosfolipiidide sündroom iseenesest, vaid muude haiguste või patoloogiliste seisundite taustal, millest peamised on:

See võib olla ka mitmete ravimite võtmise tagajärg: psühhotroopsed ravimid, suukaudsed hormonaalsed kontratseptiivid, hüdralasiin, novokaiinamiid jt.

Antifosfolipiidide sündroomiga moodustub patsiendi kehas suur hulk autoantikehi fosfolipiidide vastu, millel on mitu sorti, mis paiknevad trombotsüütide ja endoteliotsüütide membraanidel, aga ka närvirakkudel.

Tervel inimesel on selliste antikehade tuvastamise sagedus 1-12%, mis suureneb koos vanusega. Eespool nimetatud haiguste korral suureneb järsult fosfolipiidide vastaste antikehade tootmine, mis viib antifosfolipiidide sündroomi tekkeni.

Fosfolipiidide vastased antikehad on negatiivne mõju inimkeha teatud struktuuridele, nimelt:

• endoteliotsüüdid (endoteelirakud): vähendavad neis prostatsükliini sünteesi, mis laiendab veresooni ja takistab trombotsüütide agregatsiooni; inhibeerida trombomoduliini, valguaine, millel on tromboosivastane toime, aktiivsust; pärsivad hüübimist takistavate tegurite teket ning käivitavad trombotsüütide agregatsiooni soodustavate ainete sünteesi ja vabanemise;
• trombotsüüdid: antikehad interakteeruvad nende rakkudega, stimuleerides ainete moodustumist, mis suurendavad trombotsüütide agregatsiooni ja aitavad kaasa ka trombotsüütide kiirele hävitamisele, mis põhjustab trombotsütopeeniat;
• vere hüübimissüsteemi humoraalsed komponendid: vähendavad selle hüübimist takistavate ainete kontsentratsiooni veres ja nõrgendavad ka hepariini aktiivsust.

Ülalkirjeldatud toimete tulemusena omandab veri suurenenud hüübimisvõime: verehüübed tekivad veresoontes, mis varustavad verega erinevaid elundeid, elundid kogevad hüpoksiat koos vastavate sümptomite tekkega.

Antifosfolipiidide sündroomi kliinilised tunnused

Venoosne tromboos võib olla üks antifosfolipiidide sündroomi tunnuseid.

Naha küljelt saab määrata järgmisi muutusi:

• veresoonte võrk ülemistel ja alajäsemetel, sagedamini kätel, on jahutamise ajal selgelt nähtav - livedo reticularis;
• lööve petehhiaalsete hemorraagiate kujul, mis meenutab väliselt vaskuliiti;
• subkutaansed hematoomid;
• hemorraagia subunguaalse voodi piirkonnas (nn "kilu sümptom");
• nahapiirkondade nekroos distaalsete alajäsemete piirkonnas - sõrmeotsad;
• peopesade ja taldade naha punetus: plantaarne ja palmaarne erüteem;
• nahaalused sõlmed.

Jäsemete veresoonte kahjustuste korral on iseloomulikud järgmised ilmingud:

• krooniline isheemia, mis on tingitud verevoolu häiretest allpool trombiga ummistunud kohta: jäse on katsudes külm, tromboosikoha all olev pulss on järsult nõrgenenud, lihased on atroofeerunud;
• gangreen: jäsemete kudede nekroos nende pikaajalise isheemia tagajärjel;
• jäsemete sügavad või pindmised veenid: valu jäsemetes, tugev turse, funktsioonihäired;
• : kaasas hääldatud valu sündroom, palavik, külmavärinad; piki veeni kulgu määratakse naha punetus ja valulikud tihendid selle all.

Trombi lokaliseerimisel suurtes veresoontes saab määrata järgmist:

• aordikaare sündroom: rõhk ülemistele jäsemetele on järsult suurenenud, diastoolne (“alumine”) rõhk kätele ja jalgadele varieerub oluliselt, auskultatsiooni ajal määratakse aordi müra;
• ülemise õõnesveeni sündroom: näo, kaela, ülakeha ja ülajäsemete õõnesveenide turse, siniseks muutumine, laienemine; võib määrata söögitoru, hingetoru või bronhide järgi;
• inferior õõnesveeni sündroom: väljendunud hajus valu alajäsemetes, kubemes, tuharates, kõhuõõnes; ; laienenud saphenoossed veenid.

Luukoe osas võib täheldada järgmisi muutusi:

• aseptiline luunekroos: luukoe osa nekroos luu liigesepinna piirkonnas; sagedamini pea piirkonnas reieluu; avaldub ebamäärase lokaliseerimisega valusündroomi, kahjustatud piirkonnaga külgnevate lihaste atroofia, liigese liikumise häiretega;
• pöörduv, ei ole seotud glükokortikoidide võtmisega: avaldub valuna kahjustatud piirkonnas, kui puuduvad tegurid, mis võiksid neid esile kutsuda.

Antifisfolipiidsündroomi ilmingud nägemisorganis võivad olla:

• nägemisnärvi atroofia;
• hemorraagiad võrkkestas;
• arterite, arterioolide või võrkkesta veenide tromboos;
• eksudatsioon (põletikulise vedeliku vabanemine), mis on tingitud võrkkesta arterioolide blokeerimisest trombiga.

Kõik need seisundid väljenduvad erineva raskusastmega nägemiskahjustusena, mis on pöörduv või pöördumatu.

Neerude osas võivad antifosfolipiidide sündroomi ilmingud olla järgmised:

• : millega kaasneb terav valu alaseljas, diureesi vähenemine, esinemine; mõnel juhul on see asümptomaatiline või minimaalsete kliiniliste ilmingutega;
• neeruarteri tromboos: äkiline algus teravad valud nimmepiirkonnas, millega sageli kaasneb iiveldus, oksendamine, diureesi vähenemine,;
• neeru trombootiline mikroangiopaatia - mikrotrombide moodustumine glomerulites - koos järgneva arenguga.

Verehüüvete lokaliseerimisega neerupealiste veresoontes võib tekkida äge või krooniline neerupealiste puudulikkus, samuti saab määrata kahjustatud organi piirkonnas hemorraagiaid ja südameinfarkti.

Närvisüsteemi kahjustus verehüüvete poolt avaldub reeglina järgmistel tingimustel:

• isheemiline insult: millega kaasneb skeletilihaste nõrkus, parees või halvatus;
• migreen: mida iseloomustab intensiivne paroksüsmaalne valu ühes pea pooles, millega kaasneb oksendamine;
• pidev valulik;
• psühhiaatrilised sündroomid.

Verehüüvete kahjustusega määratakse südame veresoontes:

• ja (sellega kaasnevad retrosternaalse valu hood);
• arteriaalne hüpertensioon.

Maksa veresoonte tromboosi korral on võimalikud selle südameatakid, Budd-Chiari sündroom, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia.

Väga sageli märgitakse antifosfolipiidide sündroomiga igasuguseid sünnituspatoloogiaid, kuid seda käsitletakse allpool artikli eraldi alajaotises.

Antifosfolipiidide sündroomi diagnoosimine

Selliste patsientide veres võib tuvastada kardiolipiinivastaseid antikehi.

1992. aastal pakuti välja antifosfolipiidide sündroomi kliinilised ja bioloogilised diagnostilised kriteeriumid. Kliinilised kriteeriumid hõlmavad järgmist:

• harilik raseduse katkemine;
• arteriaalsed tromboosid;
• venoosne tromboos;
• nahakahjustus - livedo reticularis;
• jalgade piirkonnas;
• trombotsüütide taseme langus veres;
• märgid.

Bioloogilised kriteeriumid on kõrgendatud tase fosfolipiidide antikehad - IgG või IgM.

"Antifosfolipiidide sündroomi" usaldusväärset diagnoosi peetakse juhul, kui patsiendil on 2 või enam kliinilist ja bioloogilist kriteeriumi. Muudel juhtudel on see diagnoos võimalik või kinnitamata.

AT üldine analüüs veres saab tuvastada järgmisi muutusi:

• suurenenud ESR;
• trombotsüütide taseme langus (70-120*10 9 /l piires);
• suurenenud leukotsüütide sisaldus;
• mõnikord - hemolüütilise aneemia tunnused.

AT biokeemiline analüüs verd leitakse

• gammaglobuliini taseme tõus;
• kroonilise neerupuudulikkuse korral - uurea ja kreatiniini taseme tõus;
• maksakahjustuse korral - suurenenud ALT ja AST, aluselise fosfataasi sisaldus;
• APTT suurenemine vere hüübivuse analüüsimisel.

Võib olla ka spetsiifiline immunoloogilised uuringud veri, milles määratakse:

• kardiolipiini vastased antikehad, eriti kõrge kontsentratsiooniga IgG;
• luupuse antikoagulant (valepositiivsed või valenegatiivsed reaktsioonid ei ole haruldased);
• hemolüütilise aneemiaga - erütrotsüütide antikehad (positiivne Coombsi reaktsioon);
• valepositiivne Wassermani reaktsioon;
• suurenenud T-abistajate ja B-lümfotsüütide arv;
• tuumavastane tegur või DNA-vastased antikehad;
• krüoglobuliinid;
• positiivne reumatoidfaktor.

Antifosfolipiidide sündroomi ravi

Selle haiguse raviks võib kasutada järgmiste rühmade ravimeid:

1. Kaudse toimega trombotsüütidevastased ained ja antikoagulandid: aspiriin, pentoksüfülliin, varfariin.
2. (taustal tekkinud antifosfolipiidide sündroomi korral): prednisoon; võimalik kombinatsioon immunosupressantidega: tsüklofosfamiid, asatiopriin.
3. Aminokinoliini ravimid: Delagil, Plaquenil.
4. Selektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: Nimesuliid, Meloksikaam, Tselekoksiib.
5. Sünnituspatoloogias: intravenoosne immunoglobuliin.
6. B rühma vitamiinid.
7. Polüküllastumata rasvhapete preparaadid (Omacor).
8. Antioksüdandid (Mehhiko).

Plasmafereesi kasutatakse mõnikord koos antikoagulantraviga.

Siiani pole neid laialdaselt kasutatud, kuid järgmiste rühmade ravimid on antifosfolipiidide sündroomi ravis üsna paljutõotavad:

• monoklonaalsed antikehad trombotsüütide vastu;
• antikoagulantpeptiidid;
• apoptoosi inhibiitorid;
• süsteemse ensüümravi preparaadid: Wobenzym, Phlogenzym;
• tsütokiinid: peamiselt interleukiin-3.

kasutatakse korduva tromboosi ennetamiseks. kaudsed antikoagulandid(Varfariin).

Antifosfolipiidide sündroomi sekundaarse olemuse korral ravitakse seda põhihaiguse piisava ravi taustal.

Antifosfolipiidide sündroom ja rasedus

40% naistest, kellel on korduvad emakasisese loote surma juhtumid, põhjustab neid antifosfolipiidide sündroom. Verehüübed ummistavad platsenta veresooni, mille tagajärjel puudub lootel toitaineid ja hapnikku, tema areng aeglustub ning 95% juhtudest ta peagi sureb. Lisaks võib see ema haigus põhjustada platsenta irdumist või nii lootele kui ka tulevasele emale äärmiselt ohtliku seisundi - hilise preeklampsia - tekkimist.

Antifosfolipiidide sündroomi kliinilised ilmingud raseduse ajal on samad, mis väljaspool seda perioodi. Ideaalis, kui see haigus avastati naisel juba enne rasedust: sel juhul on arstide piisavate soovituste ja naise hoolsuse korral terve lapse saamise tõenäosus suur.

Kõigepealt tuleks rasedust planeerida pärast seda, kui verepildid on ravi tulemusena normaliseerunud.

Platsenta seisundi ja loote vereringe jälgimiseks läbib naine raseduse ajal korduvalt sellist uuringut nagu ultraheli doppler. Lisaks määratakse talle tromboosi vältimiseks platsenta veresoontes ja üldiselt 3-4 korda raseduse ajal metaboolseid protsesse parandavate ravimite kuur: vitamiinid, mikroelemendid, antihüpoksandid ja antioksüdandid.

Kui antifosfolipiidide sündroom diagnoositakse pärast rasestumist, võib naisele manustada immunoglobuliini või hepariini väikestes annustes.

Prognoos

Antifosfolipiidide sündroomi prognoos on mitmetähenduslik ja sõltub otseselt nii ravi alustamise õigeaegsusest ja adekvaatsusest kui ka patsiendi distsipliinist, tema kõigi arsti ettekirjutuste järgimisest.

Millise arsti poole pöörduda

Antifosfolipiidide sündroomi ravib reumatoloog. Kuna enamik haigusjuhtudest on seotud raseduse patoloogiaga, on teraapiasse kaasatud sünnitusarst-günekoloog. Kuna haigus mõjutab paljusid elundeid, on vaja konsulteerida vastavate spetsialistidega - neuroloog, nefroloog, silmaarst, dermatoloog, veresoontekirurg, fleboloog, kardioloog.

"luupuse antikoagulantide" esinemisega seotud hüübimisdefektid

Muud täpsustatud veritsushäired (D68.8)

Reumatoloogia

Üldine informatsioon

Lühike kirjeldus

Ülevenemaaline avalik organisatsioon Venemaa Reumatoloogide Liit

Kliinilised juhised"Antifosfolipiidide sündroom" läbis avaliku eksami, kokku lepitud ja heaks kiidetud 17. detsembril 2013 RDA juhatuse täiskogu koosolekul, mis toimus koos Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi profiilikomisjoniga erialal "reumatoloogia". (RDA president, Venemaa Teaduste Akadeemia akadeemik - E.L. Nasonov)

Antifosfolipiidide sündroom (APS)- sümptomite kompleks, sealhulgas korduv tromboos (arteriaalne ja/või venoosne), sünnituspatoloogia (sagedamini lootekaotuse sündroom) ja on seotud fosfolipiidivastaste antikehade (aPL) sünteesiga: antikardiolipiini antikehad (aCL) ja/või luupuse antikoagulant (LA) ) ja/või b2-glükoproteiin I (anti-b2-GP I) vastased antikehad. APS on autoimmuunse tromboosi mudel ja kuulub omandatud trombofiiliate hulka.

ICD kood 10
D68.8 (jaotises muud vere hüübimishäired; "luupuse antikoagulantide" esinemisega seotud hüübimisdefektid O00.0 spontaansed patoloogilise raseduse korral)

Diagnostika

Diagnostilised kriteeriumid

Tabel 1. APS-i diagnostilised kriteeriumid

Kliinilised kriteeriumid: 1. Vaskulaarne tromboos Üks või mitu arteriaalse, venoosse või väikese veresoonte tromboosi kliinilist episoodi mis tahes koes või elundis. Tromboos peab olema kinnitatud pildi- või Doppleri või morfoloogiliselt, välja arvatud pindmiste veenide tromboos. Morfoloogiline kinnitus tuleb esitada ilma veresoone seina olulise põletikuta. 2. Raseduse patoloogia a) üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote emakasisese surma juhtu pärast 10 rasedusnädalat (normaalne morfoloogilised tunnused ultraheli või loote otsese uurimisega dokumenteeritud loode) või b) üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote enneaegset sünnitust enne 34. rasedusnädalat raske preeklampsia või eklampsia või raske platsentapuudulikkuse tõttu või c) kolm või enam järjestikust spontaanse abordi juhtumit enne 10 rasedusnädalat (erand - emaka anatoomilised defektid, hormonaalsed häired, ema või isa kromosoomihäired) Laboratoorsed kriteeriumid 1. Kardiolipiini IgG või IgM isotüüpide vastased antikehad, mis on tuvastatud seerumis keskmise või kõrge tiitriga, vähemalt 2 korda 12 nädala jooksul, kasutades standardiseeritud ensüümi immuunanalüüsi. 2. B2-glükoproteiin I IgG ja/või IgM isotüübi antikehad, mis on tuvastatud seerumis keskmise või kõrge tiitriga, vähemalt 2 korda 12 nädala jooksul, kasutades standardiseeritud ensüümi immuunanalüüsi. 3. Plasma luupuse antikoagulant, kahel või enamal juhul vähemalt 12-nädalase vahega, määratud vastavalt Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Seltsi (LA/fosfolipiidist sõltuvate antikehade uuringurühm) soovitustele. a) plasma hüübimisaja pikenemine fosfolipiidist sõltuvates hüübimistestides: APTT, FAC, protrombiiniaeg, testid Russelli mürkidega, tekstariini aeg b) ei korrigeerita skriiningtesti hüübimisaegade pikenemist doonoriplasmaga segamise korral c) skriiningtestide hüübimisaja pikenemise lühendamine või korrigeerimine fosfolipiidide lisamisega e) teiste koagulopaatiate, näiteks VIII hüübimisfaktori või hepariini inhibiitorite välistamine (fosfolipiidist sõltuvate vere hüübimistestide pikenemine)

Märge. Kindel APS diagnoositakse ühe kliinilise ja ühe seroloogilise kriteeriumi olemasolul. APS on välistatud, kui kliiniliste ilminguteta aPL või ilma aPL-ita kliinilisi ilminguid tuvastatakse vähem kui 12 nädala või rohkem kui 5 aasta jooksul. Kaasasündinud või omandatud tromboosi riskifaktorite olemasolu ei välista APS-i. Patsiendid tuleb kihistada vastavalt a) tromboosi riskifaktorite olemasolule ja b) puudumisele. Sõltuvalt aPL-i positiivsusest on soovitatav jagada APS-iga patsiendid järgmistesse kategooriatesse: 1. rohkem kui ühe laboratoorse markeri tuvastamine (mis tahes kombinatsioonis); IIa. ainult VA; II sajand ainult akl; ainult b2-glükoproteiin I vastased antikehad.

Konkreetset aPL-profiili võib tuvastada kõrge või madala riskina järgneva tromboosi tekkeks.

Tabel 2. Kõrge ja madal risk erinevate aPL-i tekkeks järgnevate trombooside korral

a Uuritud ainult süsteemse erütematoosluupuse (SLE) puhul

Soovitusi hinnatakse vastavalt American College of Chest Phisicians (ACCP) süsteemile: soovituste tugevus riski/kasu suhte alusel: hinne 1: "tugev" soovitus = "soovitame"; hinne 2 "nõrk" soovitus = "soovitame tõendite kvaliteeti hinnatakse järgmiselt: kõrge kvaliteet = A; keskmine kvaliteet = B; madal või väga madal kvaliteet = C, seega on 6 võimalikku soovituse klassi: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C.

Diferentsiaaldiagnoos

APS-i diferentsiaaldiagnostika h sõltub olemasolevatest kliinilistest ilmingutest. On mitmeid geneetiliselt määratud ja omandatud haigusi, mis põhjustavad korduvat raseduse katkemist, trombemboolilisi tüsistusi või mõlemat (tabel 3).

Tabel 3 Antifosfolipiidide sündroomi diferentsiaaldiagnoos

Haigused	Kliinilised ilmingud
Süsteemne vaskuliit
Nodoosne polüarteriit	SL, jäsemete distaalne gangreen, nahahaavandid, nahanekroos, KNS, neerukahjustus
Tromboangiit obliterans (Buerger-Winiwarteri haigus)	Korduv rändav flebiit, distaalse jäseme gangreen, nahahaavandid, nahanekroos, müokardiinfarkt, mesenteriaalne veresoonte tromboos, kesknärvisüsteemi haaratus
Hemorraagiline vaskuliit	Hemorraagilised lööbed nahal, haavandid ja naha nekroos, neerukahjustus
Temporaalne arteriit (Hortoni tõbi)	Võrkkesta arteri tromboos, peavalud
Mittespetsiifiline aortoarteriit (Takayasu tõbi)	Aordikaare sündroom, südameklapi haigus
TTP (Moszkowitzi tõbi)	Erineva suurusega veresoonte korduv tromboos, trombotsütopeenia, hemolüütiline autoimmuunaneemia
Hemolüütiline ureemiline sündroom	Erineva suurusega veresoonte korduv tromboos, neerukahjustus, hemolüütiline aneemia, hemorraagia
Naha vaskuliit	Naha haavandid ja nekroos, livedovaskuliit
Reumaatilised haigused
Äge reumaatiline palavik	Südamedefektide teke, erineva lokaliseerimisega veresoonte (tavaliselt kesknärvisüsteemi ja jäsemete) tromboos vastavalt kardiogeense trombemboolia mehhanismile
SLE	Tromboos, hematoloogilised häired, livedo
sklerodermia	Livedo, jäsemete distaalne gangreen, nahahaavandid
Trombofiilia
Pärilik (hüübimisfaktorite, plasma antikoagulantide mutatsioonide tagajärjel)	Erineva kaliibriga ja lokaliseerimisega veresoonte korduv tromboos, nahahaavandid
DIC	Trombemboolsed tüsistused, trombotsütopeenia, nahahaavandid
Nakkushaigused
tuberkuloos, viiruslik hepatiit ja jne.	Trombemboolia, põikmüeliit, livedo

Trombemboolse haiguse diferentsiaaldiagnoos sõltub veresoonkonnast (venoosne, arteriaalne või mõlemad).

Venoossete oklusioonide korral, kui määratakse ainult venoosne tromboos või PE, hõlmab diferentsiaaldiagnostika:
omandatud ja geneetiline trombofiilia;
fibrinolüüsi defektid;
neoplastilised ja müeloproliferatiivsed haigused;
nefrootiline sündroom.

Alla 45-aastaseid venoosse tromboosi põdevaid isikuid, kellel on noores eas tromboosiga esimese astme sugulased, tuleb uurida geneetilise trombofiilia suhtes. Tänapäeval on selge, et aPL-i tuleks uurida mõne endokriinse haiguse korral: Addisoni tõbi ja hüpopituitarism (Sheehani sündroom). Kuigi veenitromboosi näidustus on trombofiilse seisundi näitaja, võivad mõned kaasuvad kliinilised ilmingud olla märgiks süsteemne haigus suurema venoosse tromboosi riskiga. Näiteks, kui anamneesis on valulikud limaskestahaavandid suus ja suguelundites noortel venoosse tromboosiga patsientidel, peaks see viitama Behçeti tõve diagnoosile, mis sarnaselt APS-iga mõjutab mis tahes kaliibriga veresooni.

Kui tromboos tuvastatakse ainult arteriaalses voodis, on järgmised haigused välistatud:
· ateroskleroos;
emboolia (koos kodade virvendusarütmiaga, kodade müksoomiga, endokardiidiga, kolesterooli embooliaga), müokardiinfarkt koos südame vatsakeste tromboosiga;
dekompressioonitingimused (kessoni tõbi);
TTP/hemolüütiline ureemiline sündroom.

Erilist tähelepanu vajavad insuldiga noored patsiendid, kelle veres on enam kui 18% juhtudest aPL (Kalashnikova L.A.). Mõnedel aPL-positiivsetel patsientidel võivad olla hulgiskleroosiga sarnased kliinilised ilmingud, mis on tingitud hulgi ajuinfarktist, mida kinnitab neuroimaging (MRI). Sarnast tüüpi kesknärvisüsteemi kahjustusi täheldatakse hulgiskleroosi ja aju autosomaalse domineeriva arteriopaatia korral koos subkortikaalsete infarktide ja leukoentsefalopaatiaga. Neid patsiente tuleb hoolikalt küsitleda, kas nende pereliikmetel on noores eas insult ja dementsus. Selliste juhtumite lahkamiste uurimisel leitakse mitu sügavat väikest ajuinfarkti ja difuusset leukoentsefalopaatiat. See geneetiline defekt on seotud 19. kromosoomiga.

Kombineeritud tromboosi (arteriaalne ja venoosne) korral hõlmab diferentsiaaldiagnostika:
Fibrinolüüsi süsteemi häired (düsfibrinogeneemia või plasminogeeni aktivaatori puudulikkus);
homotsüsteineemia;
müeloproliferatiivsed haigused, polütsüteemia;
paradoksaalne öine hemoglobinuuria;
vere hüperviskoossus, näiteks Waldströmi makroglobulineemia, sirprakuline haigus jne;
vaskuliit;
paradoksaalne emboolia.

Mikroveresoonkonna korduvate oklusioonide ja trombotsütopeenia kombinatsiooniga diferentsiaaldiagnostika teostati trombootiliste mikroangiopaatiate vahel (tabel 4).

Tabel 4 Peamised kliinilised ja laboratoorsed tunnused, mis on seotud trombotsütopeeniaga antifosfolipiidide sündroomi ja trombootiliste mikroangiopaatiate korral

märgid	APS	CAFS	TTP	JÄÄ
Neerude kaasamine	+ -	+ +	+ -	+ -
KNS kaasatus	+ -	+ +	++	+ -
Mitme organi puudulikkus	+ -	+ +	++	+-
Hemorraagiad	- -	± -	+ -	+ +
Trombotsüütide vastased antikehad	+ -	+ -	- -	- -
Coombsi otsene reaktsioon on positiivne	+ -	+ -	- -	- -
Skistotsüüdid	- -	± -	+ +	+ -
Hüpofibrinogeneemia	- -	± -	- -	+ +
APTT pikenemine	+ - *	+ - *	- -	+ + #
PDF	- -	+ -	- -	+ +
Hüpokomplementeemia	+ -	+ -	- - ≠	- - §
ANF+	+ -	+ -	- - ≠	- - §
aFL+	+ +	+ +	- - ≠	- - §

Märkus: APS – antifosfolipiidide sündroom, CAPS – katastroofiline APS, TTP – trombootiline trombotsütopeeniline purpur, DIC – dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon, APTT – aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg, PDF – fibrinogeeni lagunemissaadused, ANF – antinukleaarsed antibofoossed faktorid, apolipiidid – antibofoossed faktorid.
*negatiivne segunemise test (luupuse antikoagulandi määramiseks).
# positiivne segunemise test (luupuse antikoagulandi määramisel).
≠ TTP võib olla seotud SLE-ga.
§ DIC võib olla seotud CAPS-iga.

APS-i ja trombootilise angiopaatia diferentsiaaldiagnostika on sageli keeruline. Tuleb arvestada, et APS-i kerge trombotsütopeenia võib olla seotud trombotsüütide aktivatsiooni ja tarbimisega; paljud kliinilised ja laboratoorsed leiud võivad olla ühised SLE ja TTP puhul. TTP võib areneda SLE-ga patsientidel ja vastupidi, aPL võib tekkida TTP, hemolüütilise ureemilise sündroomi ja HELLP-sündroomi korral ning DIC on täheldatud CAPS-i korral. APL-i uurimine skriiningtestina on näidustatud trombotsütopeeniaga patsientidele teadmata päritoluga eriti trombotsütopeeniaga rasedatel naistel, kus trombotsütopeeniast tingitud hemorraagia risk ja aPL-st tingitud tromboosirisk halvendavad nii loote kui ka ema tulemusi.

Nahailmingud, mille hulgas on livedo kõige levinum, võivad esineda erinevate reumaatiliste haiguste korral. Veelgi enam, naha nekroos, nahahaavandid, naha värvuse muutus kahvatusest punetuseni nõuavad süsteemse vaskuliidi, aga ka sekundaarse vaskuliidi välistamist infektsioonide taustal. Püoderma gangrenosum on sageli ka süsteemsete reumaatiliste haiguste naha ilming, kuid on juhtumeid.

Südameklappide patoloogia nõuab nakkusliku endokardiidi, kroonilise reumaatilise palaviku väljajätmist. Tabelites 5 ja 6 on näidatud nende patoloogiate korral esinevad märgid. Nagu näete, on palju sarnaseid funktsioone. Reumaatiline palavik (RF) ja APS on kaks sarnase kliinilise pildiga haigust. Mõlema patoloogia käivitav tegur on infektsioon. RL-iga tõestatud nakkustekitaja- B-grupi hemolüütiline streptokokk Streptokokk püogeenid. Molekulaarne mimikri mikroobi ja südamekoe molekulide vahel selgitab LC haiguse etioloogiat, sarnased mehhanismid toimuvad ka APS-is. Haiguse arengu ajastus pärast nakatumist LC-s ja APS-is on erinev. RL indutseeritakse esimesel kolmel nädalal pärast nakatumist, on selge seos varasema streptokokkinfektsiooniga, samas kui APS-i puhul areneb enamikul juhtudel “löö ja jookse” mehhanismi järgi, s.t. haiguse areng lükkub ajaliselt edasi. Ka südameklappide kahjustuse iseloom on erinev. APS-i korral tekib klapistenoos harva ja erinevalt reumaatilisest stenoosist neil patsientidel meie andmetel kommissuuride adhesiooni ei esinenud, avause ahenemine oli tingitud suurtest tromboendokardi ülekatetest ja ventiilide deformatsioonist.

Tabel 5 Südameklapihaiguste diferentsiaaldiagnostika antifosfolipiidide sündroomi, reumaatilise palaviku ja nakkusliku endokardiidi korral

märgid	APS	reumaatiline palavik	Nakkuslik endokardiit
Palavik	+/-	+/-	+
Leukotsütoos	-	-	+
SRP	-	-	+
Verekultuur	-	-	+
AFL	+	-	-
Kaja-KG	Klapi või selle aluse keskosa difuusne paksenemine või lokaalne paksenemine	Piiratud klapi paksenemine suurepärase kaasamisega, akordi paksenemine ja sulandumine, klapi lupjumine	Piiratud ülekatted kodade või aordi või atrioventrikulaarsel pinnal koos klapi purunemisega

Tabel 6 Antifosfolipiidide sündroomi ja ägeda reumaatilise palaviku (ARF) sarnased ilmingud (Blank M. et al., 2005)

märgid	ORL	APS
Südameklapi deformatsioon	+	+
Histoloogia	Ashof-Talaevskie granuloomid	Fibroos (kollageen IV)
Ravi	Klapi proteesimine	Klapi proteesimine
Kesknärvisüsteemi kahjustus (korea)	+	+
Infektsioon	+ Streptococcus pyogenes	+ Streptococcus pyogenes ja jne.
Molekulaarne mimikri	+	+
Kudede infiltratsioon lümfotsüütidega	+, sealhulgas T, M-valguga reaktiivsed rakud	+, sealhulgas T reageerimine b2 GP1-ga
HLA	DR7+, DR53, DRB1*04, DQA1*03	DRB4*0103(DR53), DM*0102
Täiendage hoiuseid	+	+
Adhesioonimolekulide ekspressioon	VCAM-I	a1-integriin
Antikehad	M-valk ja müosiin, GlcNA, laminiin, b2 GP1	b2 GP1 kardiolipiinile ja protrombiinile, anneksiin-V, M-valgule

APS-i sünnituspatoloogia nõuab ka laboratoorset kinnitust ja muude raseduse katkemise põhjuste välistamist. Need on geneetiline trombofiilia ja suguelundite põletikulised patoloogiad. APL-i saab tuvastada nakkushaiguste korral madalal või mõõdukal positiivsel tasemel ning korduvad aPL-i uuringud 12 nädala pärast on vajalikud, et välistada seos infektsiooniga.

Kokkuvõttes tuleb rõhutada, et APS on antikehadest põhjustatud tromboos, mille diagnoosimise aluseks on koos kliiniliste ilmingutega seroloogiliste markerite kohustuslik olemasolu. Sünnituspatoloogiat APS-i puhul tuleks käsitleda trombootilise tüsistusena. Üks aPL-uuring ei võimalda APS-i kontrollida ega välistada.

Ravi välismaal

Saate ravi Koreas, Iisraelis, Saksamaal ja USA-s

Hankige nõu meditsiiniturismi kohta

Ravi

1. Arteriaalse ja/või venoosse tromboosi ja aPL-iga patsientide ravi, kes ei vasta olulise APS-i (madala taseme seroloogilised markerid) kriteeriumidele, ei erine sarnaste trombootiliste tulemustega aPL-negatiivsete patsientide ravist ( tõendite tase 1C)
Kommentaarid. Süstemaatilise ülevaate andmed viitavad sellele, et venoosse trombemboolia ja aPL-iga patsiendid, isegi kui nad ei vasta APS-i diagnoosimise laboratoorsetele kriteeriumidele, ei erine antikoagulantidega ravi mitte-aPL-i tromboosiga patsientide ravist. Tavaliselt määratakse kõigepealt hepariinid: fraktsioneerimata (tavaline) või madala molekulmassiga või pentasahhariidid, millele järgneb üleminek K-vitamiini antagonistidele (VKA) (varfariin).

2. Teatud APS-i ja esmase veenitromboosiga patsientidel on soovitatav määrata K-vitamiini antagonistid (VKA) rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) sihtväärtusega vahemikus 2,0-3,0 ( tõendite tase 1B)
Kommentaarid. Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et kõrge intensiivsusega (INR>3,0) hüpokoagulatsioon ei ületa korduva tromboosi ennetamisel standardtaset (INR 2,0-3,0) ja seda seostati sagedasemate hemorraagiliste tüsistustega. Ühes töös, kus võrreldi kahte kõrge intensiivsusega ja standardset režiimi, näidati, et hüpokoagulatsiooni kõrge intensiivsus on seotud kõrge verejooksu sagedusega, kuid paradoksaalselt ka sagedasemate trombembooliliste tüsistustega, mis ilmselt on seotud vere hüübimise sagedase kõikumisega. INR

3. Määratletud APS-i ja arteriaalse tromboosiga patsiendid peaksid saama varfariini INR-i sihtväärtusega > 3,0 või kombineeritult väikeses annuses aspiriiniga (INR 2,0-3,0). ( Tõendite taset ei hinnatud kokkuleppe puudumise tõttu.) Mõned eksperdid usuvad, et sellistes olukordades on õigustatud ainult trombotsüütide vastased ained (aspiriin või klopidogreel) või VKA-d, mille INR-i sihtväärtus on 2,0–3,0)
Kommentaarid. Retrospektiivses uuringus märgiti, et ei väikeses annuses aspiriini ega K-vitamiini antagonistid standardse (mõõduka intensiivsusega) hüpokoagulatsiooniga ei olnud efektiivsed sekundaarseks tromboprofülaktikaks aPL ja arteriaalse tromboosiga patsientidel. Teises prospektiivses kaheaastases uuringus ei täheldatud aPL-positiivse ja negatiivse insuldiga patsientidel erinevust vastuses aspiriinile ega antikoagulantidele. Seda uuringut ei saa aga ekstrapoleerida insuldi ja olulise APS-iga patsientide populatsioonile, aPL tasemeid uuriti uuringu alguses, mis võib kaasa tuua ajutise positiivse aPL-iga patsientide kaasamise. Hüpokoagulatsiooni intensiivsuse erinevustest on räägitud viimased 10 aastat. Süsteemse ülevaate käigus jõuti järeldusele, et usaldusväärse APS-i korral täheldati standardse hüpokoagulatsiooni korral suurt kordumise riski ja tromboosi kordumist oli harvem, kui INR > 3,0. Veelgi enam, verejooksust tingitud surm oli palju harvem kui tromboosist tingitud surm.

4. Enne kõrgetasemelise hüpokoagulatsiooni või antikoagulantide ja trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete kombinatsiooni määramist tuleb hinnata patsiendi verejooksu riski.

5. SLE-ta patsiente, kellel on üks mittekardioemboolse insuldi episood, madala tromboosiriskiga aPL-profiil ja pöörduvad esilekutsuvad faktorid, võib eraldi käsitleda trombotsüütidevastase ravi kandidaatidena.

6. Usaldusväärse APS-i ja tromboosiga patsiendid peaksid saama pikaajalist (eluaegset) antitrombootilist ravi ( tõendite tase 1C)

7. Patsientidel, kellel on üks madala riskiga aPL-profiiliga venoosse tromboosi juhtum ja teadaolevad mööduvad provotseerivad tegurid, võib antikoagulantravi piirata 3-6 kuu jooksul. (Tõendite tase ei ole hinnatud)

8. Patsiendid, kellel on aPL, kuid ilma SLE-ta ja ilma eelneva tromboosita aPL profiiliga kõrge riskiga Soovitatav on pikaajaline väikestes annustes aspiriini, eriti kui esinevad muud tromboosi riskifaktorid ( tõendite tase 2C)
Kommentaarid. APL või klassikaliste CV riskifaktoritega SLE-ga patsientidel tuleks kaaluda esmast tromboprofülaktikat, kuigi aspiriini efektiivsus nendel juhtudel on vaieldav, peamiselt SLE-ta patsientidel.

9. SLE-patsientidel, kellel on positiivne VA või püsivalt positiivne aCL mõõdukal või kõrgel tasemel, on soovitatav esmane tromboosprofülaktika hüdroksüklorokviiniga (HC). tõendite tase 1B,mõned töörühma liikmed toetasid GC kasutamise tõendite taset 2B) ja aspiriini väikesed annused ( tõendite tase 2B)
Kommentaarid. HC-l on lisaks põletikuvastasele toimele antitrombootiline toime, inhibeerides trombotsüütide agregatsiooni ja arahhidoonhappe vabanemist aktiveeritud trombotsüütidest.

11. Kõigil kõrge riskiga aPL profiiliga patsientidel tuleb jälgida kardiovaskulaarseid tegureid, sõltumata varasemast tromboosist, kaasuvast SLE-st või APS-i täiendavatest ilmingutest. (tõendite taset ei hinnata)
Kommentaarid. APS-iga patsientidel on sageli ka muid täiendavaid kardiovaskulaarseid riskitegureid, nagu: hüpertensioon, suitsetamine, hüperkolesteroleemia, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Juhtumikontrolli uuringus kahekordistus insuldi risk naissoost suitsetajatel, kellel oli VA, võrreldes mittesuitsetajatega; rasestumisvastaste vahendite kasutamine suurendas insuldiriski 7 korda. Selles uuringus olid kõik müokardiinfarktiga naised selle arengu ajal suitsetajad.

Sünnituspatoloogia on APS-i üks peamisi aspekte ja on APS-i diagnostiliste kriteeriumide kriteerium. APS-i sünnituspatoloogia hõlmab ema tromboosi, korduvaid spontaanseid aborte enne 10 rasedusnädalat, hiliseid ebasoodsaid raseduse tagajärgi (näiteks emakasisene loote surm, preeklampsia, platsenta puudulikkus, emakasisene kasvupeetus, enneaegne sünnitus). Isegi praeguste soovituste kohaselt optimaalse ravi korral varieeruvad APS-iga naiste kõrvalnähud 20–30% juhtudest.

1. Tromboprofülaktika asümptomaatiliste aPL-positiivsetel naistel raseduse ja sünnitusjärgsel perioodil tuleb läbi viia vastavalt riskikihistatud lähenemisviisile. (tõendite taset ei hinnata)

2. Hüdroksüklorokiini soovitatakse esmaseks tromboosprofülaktikaks asümptomaatilise aPL-positiivse rasedatel naistel, eriti neil, kellel on sidekoehaigus (tõendite tase ei ole hinnatud) (tõendite taset ei hinnata).

3. Suure tromboosiriskiga olukordades (perioperatiivne periood, pikaajaline immobilisatsioon) on soovitatav profülaktilised annused hepariin asümptomaatilise aPL-positiivsetele naistele
Kommentaarid. Tromboprofülaktika vajadus aPL-ga naistel, kellel pole anamneesis tromboosi tüsistusi, on ekspertide seas endiselt vastuoluline. Suitsetamisest loobumine ja kehamassiindeksi kõrge taseme langus on nende naiste tromboosi ennetamise üks olulisi tingimusi. Ekspertide arvamus suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmisel selle rühma kõrge tromboosiriski kohta oli üksmeelne. Mõned eksperdid on soovitanud neid kombineerida antikoagulantidega, kuid protromboosirisk võib kaaluda üles rasestumisvastaste vahenditest saadava kasu. Arvestades antikoagulantide kõrvaltoimete riski, ei nõustu enamik eksperte sünnitusjärgse varfariini kasutamisega aPL-positiivsetel, kuid asümptomaatiliselt patsientidel. Seoses aspiriini väikeste annuste võtmisega on ekspertide arvamus samuti vastuoluline. See põhineb kahe randomiseeritud uuringu järeldustel, kus üks märkis selle naisterühma raseduse edukat lõppemist aspiriini väikeste annuste taustal, teine ​​​​märkis selle ebaefektiivsust tromboosi profülaktikas. Enamik uuringuid kinnitab siiski, et hepariini profülaktilised annused on näidustatud kõrge riskiga aPL profiili korral.

4. APS-iga rasedate naiste raviks on soovitatav kasutada hepariine (fraktsioneerimata või madala molekulmassiga) koos väikeses annuses aspiriiniga või ilma (tõendite tase 1c).
Kinnitatud soovitusegaEULARSLE ja APS-iga rasedate naiste ravis. Hepariini tõhusus APS-iga naistel on tõestatud ja sellele on kirjanduses palju tähelepanu pööratud, tegelikult on seda praegu märgitud selle kasutamisega rasedatel naistel, kelle puhul ei ole teada, miks eelmise ravi kaotus on teada. Cochrane'i süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis jõuti järeldusele, et mittefraktsioneeriva hepariini ja aspiriini kasutamine vähendas raseduse katkemist kuni 54% naistel, kellel oli aPL ja varasem sünnituspatoloogia. Madala molekulmassiga hepariinide paremuse kohta võrreldes mittefraktsioneeriva hepariiniga kombinatsioonis aspiriiniga ei ole piisavalt teavet. Kaks väikest uuringut näitasid mõlema hepariini sarnasust aPL-i rasedatel naistel.

5. Tromboosi sekundaarne ennetamine APS-iga naistel sünnitusjärgsel perioodil on eluaegne, K-vitamiini antagonistide määramisega ja hüpokoagulatsiooni taseme säilitamisega 2,0 kuni 3,0 - venoosse tromboosi korral ja üle 3,0 - arteriaalsete tromboosi korral. (tõendite tase 1B)

6. Katastroofiline mikroangiopaatia raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil hõlmab tavaliselt efektiivset antikoagulantravi ja intravenoosseid glükokortikoide (GC) ± plasmafereesi, millele järgneb ühe rühma värskelt külmutatud plasma ja intravenoosne inimese immunoglobuliini manustamine, olenevalt kliinilisest olukorrast.

Resistentsete vormide sünnitusjärgsel perioodil on üksikuid teateid geneetiliselt muundatud ravi (rituksimab, komplementaab anti-TNF inhibiitorid) efektiivsuse kohta.

Katastroofilise antifosfolipiidsündroomi (CAPS) kliinilised juhised.
CAPS-i iseloomustab paljude elundite kaasamine patoloogilisesse protsessi lühikese aja jooksul. Histoloogiline pilt ilmneb väikeste veresoonte oklusiooni olemasolust ja laboratoorsed markerid veres on antifosfolipiidsed antikehad (aPL). Patofüsioloogia seisukohalt on CAPS trombootiline mikroangiopaatia, mida iseloomustab difuusne trombootiline mikrovaskulopaatia. Kuigi CAPS moodustab 1% kõigist APS-i juhtudest, on need tavaliselt 30–50% surmaga lõppenud juhtudest eluohtlikud.

CAPS-i esialgsed klassifikatsiooni diagnostikakriteeriumid koos diagnostilise algoritmiga töötati välja 2003. aastal. CAPS-i algoritmi täiustamiseks ja täpsemaks diagnoosimiseks töötati välja CAPS-algoritmi samm-sammult lähenemine. See algoritm hõlmas varasemat APS-i või püsivat aPL-positiivsust, kaasatud elundite arvu, tulemuse aega, mikrotromboosi olemasolu biopsial ja muid andmeid mitme tromboosi põhjuse selgitamiseks.

Tõenduspõhist teavet esitatakse neljas retrospektiivses uuringus, milles analüüsiti CAPS-i registrit. Kõige olulisemad järeldused CAPS-ravi kohta on järgmised:
1. Kõrge taastumise tase saavutatakse antikoagulantide (AC) kombinatsiooniga GC pluss plasmavahetusega (plasmaferees (PF) (77,8% vs./või IV immunoglobuliin (69% versus 54,4% sellise kombinatsiooni puudumisel). =0,089).
2. GC isoleeritud kasutamist seostati madala taastumismääraga (18,2% versus 58,1% ravimata GC episoodidest).
3. Tsüklofosfamiidi (CF) kasutamine parandas CAPS-iga patsientide elulemust SLE taustal.
4. Suremus vähenes 53%-lt patsientidel, kellel oli CAPS enne 2000. aastat, 33,3%-ni neil, kes läbisid CAPS-i 2001. aastast 2005. aasta veebruarini (p = 0,005, tõenäosussuhe (OR) 2,25; 95% konfidentsiaalne intervall (CI) 1,27-3.999 ). Selle suremuse vähenemise peamine seletus oli AA + GK + PF ja/või IV immunoglobuliini kombineeritud kasutamine.

Ülaltoodud järelduste põhjal on soovitatav CAPS-i ravistrateegiasse kaasata tromboosi (peamiselt infektsioonid) kaasnevate riskifaktorite tuvastamine ja ravi ning AA kombinatsioon HA pluss PF ja/või IV inimese immunoglobuliiniga. CAPS-i ravis. CAPS-i tekkega SLE taustal võib vastunäidustuste puudumisel ja eriti teiste SLE kliiniliste ilmingute esinemisel soovitada CF-i intravenoosset manustamist.

CAPS-i rahvusvahelise registri andmed ei andnud vastuseid selle API variandi vastuolulistele ja tundmatutele aspektidele. Esimene ja võib-olla kõige olulisem teadmata on põhjus, miks väikesel arvul aPL-ga patsientidel tekib hulgiorganpuudulikkus, mida nimetatakse CAPS-iks. Lisaks on klassikalise APS-i ja CAPS-iga patsientide jaotus vanuse, soo, seose SLE-ga, aPL-profiili järgi sarnane. Patofüsioloogilisest vaatepunktist on CAPS trombootiline mikroangiopaatiline seisund, mida iseloomustab difuusne trombootiline mikrovaskulopaatia. Sarnased patoloogilised leiud võivad esineda ka muude seisundite korral, nagu trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP), hemolüütiline ureemiline sündroom (HUS), pahaloomuline hüpertensioon, HELLP sündroom, sünnitusjärgne neerupuudulikkus ja preeklampsia. Trombootilist mikroangiopaatiat, millega kaasneb aPL esinemine veres, kirjeldatakse kõigi ülaltoodud seisundite korral, mis toob kaasa mõiste "mikroangiopaatiline antifosfolipiididega seotud sündroom" ja viib diagnostilised otsingud. Siiski on aPL allikas ja patogeenne potentsiaal nendes tingimustes teadmata; eeldatakse, et aPL võib põhjustada endoteelirakkude häireid ja kahjustusi, mis viib katastroofilise tulemuseni. Teine oluline punkt peaks olema selliste APS-i patsientide tuvastamine, kellel on suur risk CAPS-i tekkeks. APL-iga patsientidel on katastroofiliste episoodide tekke ärahoidmiseks provotseerivate tegurite tuvastamine ja ravi hädavajalik. Antikoagulantide kasutamise katkestamine või madal rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR) oli üks neist teguritest 8% katastroofiepisoodidega patsientidest, kuid APS-i patsiente ravivad arstid peaksid olema eriti ettevaatlikud kliinilistes olukordades, kui antikoagulantide kasutamine tuleks lõpetada, näiteks kirurgilised sekkumised. Arutelu sellel teemal jätkub randomiseeritud kontrollitud uuringute puudumise tõttu. Küsimused kõige sobivama hepariini (fraktsioneeritud või väikese molekulmassiga hepariini), optimaalse INR-i väärtuse pärast CAPS-i, GC-de algannuste ja nende languse kiiruse, PF-i läbiviimise tõhusa protokolli, plasmavahetuslahuste tüüpide ja Inimese IV inimese immunoglobuliini annused ja kestus on tulevaste uuringute objektid.

Rahvusvahelise AFL-i kongressi raames ekspertkomisjon soovitas CAFS-is:
Fraktsioneerimata või madala molekulmassiga hepariini kasutamine terapeutilistes annustes niipea kui võimalik. Pärast ägedat faasi peavad CAPS-iga patsiendid jätkama antikoagulantravi kogu elu, et vältida korduvat tromboosi. VKA kasutamisel jääb hüpokoagulatsiooni tase vastuoluliseks: keskmise intensiivsusega (INR 2,0 kuni 3,0) või kõrge intensiivsusega (üle 3,0). Enamik eksperte soovitab kõrget hüpokoagulatsiooni.

· GC-ravi varajane sissejuhatus, kuid algannus on muutuv.