Mode d'emploi du paclitaxel. Effets secondaires du paclitaxel après les examens de chimiothérapie

Le paclitaxel est un agent anticancéreux.

Forme et composition de la version

Le médicament est libéré sous forme de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion : un liquide visqueux clair, incolore ou jaune pâle (5 ; 16,7 ; 23,3 ; 25 ; 35 ; 41,7 ; 43,4 ; 46 ; 50 ou 100 ml dans flacons en verre, scellés par un bouchon en caoutchouc avec une capsule en aluminium/aluminium combiné et plastique/aluminium avec un embout en plastique, dans un emballage en carton 1 flacon ; 10 emballages avec 1 flacon de 5 ou 16,7 ml dans un film ; 1 emballage avec 1 flacon 23,3 ; 25 ; 35 ; 41,7 ; 43,4 ; 46 ; 50 ou 100 ml sous film ; pour les hôpitaux, flacons de 5 ou 16,7 ml dans une boîte groupée de 40 pcs. Dans des flacons en verre foncé scellés avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium avec un disque flip-off étanche, 5 ou 10 ml - 5 ml ; 20 ml - 16,7 ml ; 50 ml - 43,3 ou 50 ml ; dans une boîte en carton 1 flacon ; pour les hôpitaux - dans une boîte en carton 5, 10, 30, 50 ou 100 bouteilles.Chaque pack contient également des instructions pour l'utilisation de Paclitaxel).

1 ml de concentré contient :

• principe actif : paclitaxel - 6 mg ;
• composants supplémentaires: selon le fabricant - acide citrique anhydre / acide citrique monohydraté, éthanol (éthanol anhydre), ricinoléate de macrogol glycéryle (cremophor EL) / huile de ricin polyoxyéthylée (ricinoléate de macrogolglycérol).

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamie

Le paclitaxel est un médicament anticancéreux. origine végétale. La substance active est obtenue à partir des feuilles de l'if à feuilles courtes ou de l'if du Pacifique (Taxus brevifolia), par biosynthèse. Le mécanisme d'action du médicament est dû à sa capacité à stimuler l'assemblage de microtubules à partir de molécules de tubuline dimère, à renforcer leur structure et à supprimer la réorganisation dynamique dans l'interphase de la mitose. Grâce à l'incidence substance active des faisceaux anormaux de microtubules apparaissent au cours de la cycle cellulaire et de multiples touffes étoilées (asters) tout au long de la mitose. Ainsi, le paclitaxel entraîne une perturbation de la fonction mitotique de la cellule.

Le médicament fournit une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse de la moelle osseuse.

Pharmacocinétique

Après une perfusion intraveineuse (in/in) de Paclitaxel pendant 3 heures à la dose de 135 mg/m², la valeur de l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) est de 7952 ng/ml/h, et la concentration maximale ( Cmax) - 2170 ng/ml ; avec l'introduction d'une dose similaire pendant 24 heures - 6300 ng / ml / h et 195 ng / ml, respectivement. Les indicateurs AUC et C max dépendent de la dose: lors d'une perfusion intraveineuse de 3 heures, l'augmentation de la dose de la substance active à 175 mg / m² entraîne une augmentation de ces paramètres de 89 et 68%, et dans les 24 heures - de 26 et 87 %, respectivement.

Le volume moyen de distribution peut varier de 198 à 688 l/m², le paclitaxel se lie aux protéines plasmatiques de 88 à 98 %. La demi-vie de l'agent dans les tissus du sang est de 30 minutes. Le médicament pénètre rapidement dans les tissus et est facilement absorbé par eux, s'accumule principalement dans le foie, la rate, l'estomac, le pancréas, les intestins, les muscles et le cœur.

La transformation métabolique du paclitaxel se produit dans le foie par hydroxylation avec la participation des isoenzymes du cytochrome P 450 CYP2D8, avec la formation d'un métabolite du 6-alpha-hydroxypaclitaxel, et du CYP3A4, qui conduit à la formation de métabolites du 3-para-hydroxypaclitaxel et 6-alpha,3-para-dihydroxypaclitaxel.

Excrété pour la plupart avec la bile - 90%, avec des perfusions répétées, l'accumulation de la substance active n'est pas observée. La clairance totale est de 12,2-23,8 l/h/m², la demi-vie (T 1/2) est de 13,1-52,7 heures, la variabilité des indicateurs est due à la dose de paclitaxel et à la durée de la perfusion.

Après perfusion IV (1-24 heures), l'excrétion rénale totale peut représenter 1,3-12,6% de la dose, indiquant la présence d'une clairance extrarénale intense (valeur de clairance totale - 11-24 l / h / m²).

Indications pour l'utilisation

• carcinome ovarien : maladie avancée ou tumeur résiduelle supérieure à 1 cm après laparotomie initiale - traitement de première intention en association avec des médicaments à base de platine ; cancer de l'ovaire métastatique en l'absence de résultat positif après traitement standard - traitement de deuxième intention ;
• cancer du sein : la présence de métastases dans ganglions lymphatiques après la norme traitement combiné- Thérapie adjuvante; cancer avancé ou cancer métastatique après récidive de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement adjuvant par anthracyclines, en l'absence d'indications pour leur rendez-vous - traitement de première intention ; cancer avancé ou cancer métastatique - traitement de première intention en association aux anthracyclines en l'absence de contre-indications à leur utilisation, ou en association au trastuzumab avec un niveau d'expression 2+ ou 3+ HER-2/neu confirmé par immunohistochimie ; cancer avancé ou cancer métastatique sur fond de progression de la maladie après chimiothérapie combinée, y compris les anthracyclines, en l'absence de contre-indications à leur administration - traitement de deuxième intention ;
• NSCLC (non à petites cellules cancer du poumon) : traitement de première intention en association au cisplatine ou en monothérapie lorsque traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n'est pas prévue ;
• Sarcome de Kaposi associé au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) : traitement de deuxième intention.

Contre-indications

Absolu:

• le nombre initial de neutrophiles est inférieur à 1500/µl chez les patients atteints de tumeurs solides ;
• initiale ou fixée pendant le traitement, la teneur en neutrophiles est inférieure à 1000 / μl chez les patients atteints du sarcome de Kaposi causé par le SIDA ;
• infections graves incontrôlées qui se développent dans le contexte du sarcome de Kaposi;
• âge jusqu'à 18 ans;
• période de grossesse et de lactation;
• hypersensibilité à l'un des composants du médicament, en particulier aux polyoxyéthylés huile de castor(ricinoléate de macrogol glycéryle).

Parent (nécessaire pour prendre Paclitaxel avec une extrême prudence):

• thrombocytopénie (nombre de plaquettes inférieur à 100 000/μl), y compris après une chimiothérapie ou une radiothérapie ;
• cours sévère maladie coronarienne cœur (CHD);
• arythmies;
• une histoire d'infarctus du myocarde;
• insuffisance hépatique;
• lésions infectieuses aiguës (dont herpès, zona, varicelle).

Paclitaxel, mode d'emploi : méthode et posologie

Afin de prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères, tous les patients doivent prémédiquer avec des inhibiteurs H 1 - et H 2 . -récepteurs histaminiques, glucocorticoïdes (GCS), par exemple, dexaméthasone (ou équivalent) par voie orale à la dose de 20 mg environ 12 et 6 heures ou dexaméthasone à la même dose IV, 30-60 minutes avant Paclitaxel, diphénhydramine (ou équivalent) à la dose de 50 mg IV et cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 mg IV 30 à 60 minutes avant la perfusion du médicament.

En présence de tumeurs solides, des traitements répétés par Paclitaxel ne sont prescrits qu'après avoir atteint le nombre de neutrophiles 1500 / μl (1000 / μl chez les patients atteints du sarcome de Kaposi causé par le SIDA) et le nombre de plaquettes - 100 000 / μl (75 000 / μl μl chez les patients atteints du sarcome de Kaposi) .

Il est conseillé aux personnes présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500/μl de sang pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère après l'administration de paclitaxel de réduire la dose de l'agent anticancéreux de 20 % au cours des cycles de traitement suivants (chez les patients atteints Sarcome de Kaposi associé au SIDA - de 25 %). La neurotoxicité et la neutropénie sont dose-dépendantes.

La solution préparée à partir du concentré est administrée par voie intraveineuse (par perfusion).

Cancer de l'ovaire (les perfusions sont effectuées 1 fois en 3 semaines):

• Thérapie de 1ère ligne : à la dose de 175 mg/m² pendant 3 heures de perfusion ou à la dose de 135 mg/m² pendant 24 heures, dans les deux cas avec administration supplémentaire d'un médicament à base de platine ;
• Thérapie de 2ème ligne : en monothérapie - à la dose de 175 mg/m² pendant 3 heures.

Cancer mammaire :

• traitement adjuvant après traitement combiné standard : à la dose de 175 mg/m² pendant 3 heures ; au total, 4 cours sont effectués avec un intervalle de 3 semaines;
• Thérapie de 1ère ligne (les perfusions sont effectuées toutes les 3 semaines) : en mode monothérapie - à la dose de 175 mg/m² pendant 3 heures ; en association avec le trastuzumab : le paclitaxel est perfusé en 3 heures à la dose de 175 mg/m² le lendemain de la première dose de trastuzumab ; les perfusions de paclitaxel sont indiquées si le trastuzumab est bien toléré immédiatement après les injections suivantes de ce médicament ; en association avec la doxorubicine (50 mg/m²) : 24 heures après l'administration de doxorubicine, le paclitaxel est perfusé à la dose de 220 mg/m² pendant 3 heures ;
• Thérapie de 2ème ligne : toutes les 3 semaines à la dose de 175 mg/m² pendant 3 heures.

NSCLC (perfusions toutes les 3 semaines) :

• en monothérapie : à la dose de 175–225 mg/m² pendant 3 heures ;
• thérapie combinée : à une dose de 175 mg/m² pendant 3 heures ou à une dose de 135 mg/m² pendant 24 heures de perfusion, suivie de l'introduction d'un médicament à base de platine.

Le sarcome de Kaposi causé par le SIDA :

• Thérapie de 2ème ligne : perfusion toutes les 3 semaines à une dose de 135 mg/m² pendant 3 heures ou toutes les 2 semaines à une dose de 100 mg/m² goutte à goutte intraveineux pendant 3 heures (45–50 mg/m² par semaine) ;
• traitement dans le contexte d'une forme avancée de SIDA (les recommandations sont données en tenant compte du niveau d'immunosuppression) : la dexaméthasone dans le cadre d'une prémédication, administrée par voie orale, doit être réduite à 10 mg ; l'utilisation de Paclitaxel n'est autorisée que lorsque le taux de neutrophiles n'est pas inférieur à 1000 cellules / μl de sang et de plaquettes - 75 000 / μl; avec une neuropathie périphérique sévère ou une neutropénie sévère (au moins 500 cellules / μl de sang pendant 1 semaine ou plus) - lors des traitements ultérieurs, la dose doit être réduite de 25%, si nécessaire, un traitement de soutien est effectué à l'aide de colonies de granulocytes- facteur de stimulation (G-CSF) .

La solution pour perfusion intraveineuse doit être préparée immédiatement avant la perfusion. Il est recommandé de diluer le concentré, en respectant strictement les règles d'asepsie, avec l'une des solutions suivantes : solution de chlorure de sodium à 0,9 % ; solution glucosée à 5 % ; solution de dextrose à 5% dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou (selon le fabricant) solution de dextrose à 5% dans une solution de Ringer, à une concentration finale de 0,3-1,2 mg / ml. Les solutions résultantes peuvent opalescentes en raison de la composition de la base support, qui n'est pas éliminée par filtration et n'affecte pas l'effet du Paclitaxel. La solution prête à l'emploi doit être inspectée visuellement pour la présence de impuretés mécaniques, précipitation ou décoloration.

La préparation préparée doit être administrée à travers un filtre à membrane intégré au système de perfusion avec un diamètre de pores inférieur à 0,22 microns. Les solutions résultantes, lorsqu'elles sont conservées à 25 ± 2 °C, sont stables pendant 27 heures.

Des cas isolés de précipitation à la fin d'une perfusion de paclitaxel de 24 heures ont été signalés. Pour réduire le risque de précipité insoluble, il est nécessaire d'utiliser le médicament immédiatement après la dilution, en évitant une forte agitation ou un mélange de la solution résultante. Pendant la perfusion doit être surveillé en permanence apparence solution et dès détection d'un précipité, arrêter l'introduction de l'agent.

Un équipement qui ne contient pas de pièces en chlorure de polyvinyle (PVC) doit être utilisé pour préparer, stocker et administrer la solution de perfusion afin de minimiser l'exposition du patient au plastifiant cancérigène phtalate de diéthylhexyle (DEHP) qui peut être libéré par ces pièces. L'utilisation de filtres intégrant de courts tubes d'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas entraîné de relargage significatif du DEHF.

Effets secondaires

Les effets secondaires associés à l'utilisation du paclitaxel, dans la plupart des cas, sont similaires en fréquence et en gravité dans le traitement du cancer du sein, du cancer de l'ovaire, du NSCLC ou du sarcome de Kaposi. Cependant, chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi causé par le SIDA, la neutropénie fébrile, la dépression hématopoïétique et les infections (y compris opportunistes) sont plus souvent que d'habitude fixes et plus graves.

Effets secondaires du paclitaxel observés dans le contexte de la monothérapie :

• système immunitaire : très souvent - réactions légèrement prononcées hypersensibilité, en règle générale, sous forme d'hyperémie et d'éruption cutanée; rarement - réactions d'hypersensibilité prononcées, telles que gonflement, frissons, maux de dos, diminution pression artérielle(L'ENFER), œdème de Quincke, urticaire généralisée, altération de la fonction respiratoire ; rarement * - réactions anaphylactiques, y compris celles ayant une issue fatale ; extrêmement rare * - choc anaphylactique;
• organes hématopoïétiques : très souvent - fièvre, anémie, saignement, leucopénie, myélosuppression, thrombocytopénie, neutropénie ; rarement* - neutropénie fébrile ; extrêmement rare* – syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë ;
• système cardiovasculaire : très souvent - modifications de l'électrocardiogramme (ECG), hypotension artérielle ; souvent - bradycardie; rarement - thrombose, thrombophlébite, augmentation de la pression artérielle, tachycardie ventriculaire asymptomatique, cardiomyopathie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, tachycardie avec bigéminisme, infarctus du myocarde ; extrêmement rarement - tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, choc;
• organe auditif : très rarement * - acouphènes, perte auditive, vertiges, ototoxicité ;
• organe de la vision : très rarement* - déficience visuelle réversible et/ou atteinte du nerf optique (migraine oculaire ou scotome auriculaire), destruction corps vitré yeux, photopsie; avec une fréquence inconnue* - œdème maculaire ;
• système nerveux central et périphérique : très souvent - neurotoxicité, principalement neuropathie périphérique (généralement modérée ; la fréquence de développement augmente à mesure que l'agent s'accumule dans l'organisme) ; rarement* - neuropathie motrice, avec encore une légère atrophie des muscles distaux ; extrêmement rare * - neuropathie autonome, se manifestant par une hypotension orthostatique et un iléus paralytique; ataxie, mal de crâne, étourdissements, confusion, convulsions, encéphalopathie, crises épileptiques tonico-cloniques de type grand mal ;
• foie et voies biliaires : extrêmement rare * - encéphalopathie hépatique (y compris mortelle), hépatonécrose (y compris mortelle) ;
• tractus gastro-intestinal : très souvent - vomissements, diarrhée, nausées, mucosite (le plus souvent avec une perfusion de 24 heures) ; rarement * - colite ischémique, perforation intestinale, obstruction intestinale, pancréatite; extrêmement rare * - constipation, anorexie, ascite, œsophagite, colite pseudomembraneuse, thrombose de l'artère mésentérique;
• système respiratoire : rarement * - arrêt respiratoire, dyspnée, fibrose pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, embolie artère pulmonaire; extrêmement rare * - toux;
• système musculo-squelettique : très souvent - myalgie, arthralgie ; avec fréquence inconnue* – lupus érythémateux disséminé ;
• peau, tissus sous-cutanés et phanères : très souvent - alopécie ; souvent - modifications transitoires mineures de la peau et des ongles; rarement * - éruption cutanée, démangeaisons, phlébite, érythème, exfoliation cutanée, inflammation du tissu adipeux sous-cutané, lésions cutanées similaires aux effets de la radiothérapie ; fibrose et nécrose de la peau; extrêmement rare * - urticaire, onycholyse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe exsudatif, nécrolyse épidermique, syndrome de Stevens-Johnson ; avec une fréquence inconnue - lupus érythémateux cutané *, sclérodermie;
• indicateurs de laboratoire : souvent - activité accrue de l'aspartate aminotransférase (ACT) ou de la phosphatase alcaline ; rarement - une augmentation du niveau de bilirubine; rarement * - une augmentation de la créatinine sérique;
• réactions locales : souvent - douleur, érythème, œdème local, induration ;
• autres : très souvent - l'ajout d'infections secondaires ; rarement - choc septique; rarement * - fièvre, malaise général, œdème périphérique, déshydratation, asthénie, pneumonie, septicémie ; fréquence inconnue * - syndrome de lyse tumorale.

* - données post-commercialisation sur les effets indésirables du paclitaxel.

Événements indésirables enregistrés avec l'utilisation combinée de Paclitaxel avec les éléments suivants médicaments dans le cadre d'un traitement combiné :

• cisplatine dans le traitement du cancer de l'ovaire de 1ère ligne : la sévérité et l'incidence des arthralgies/myalgies, de la neurotoxicité et de l'hypersensibilité étaient plus élevées par rapport au traitement par cisplatine et cyclophosphamide, cependant, les manifestations de myélosuppression ont été observées moins fréquemment et étaient moins prononcées ; lorsqu'il est utilisé en association avec le cisplatine à la dose de 75 mg/m², des manifestations de neurotoxicité sévère ont été enregistrées moins fréquemment avec l'introduction du Paclitaxel à la dose de 135 mg/m² pendant une perfusion de 24 heures que lorsqu'il était utilisé pendant 3 heures à une dose de 175 mg/m² ;
• trastuzumab dans le traitement du cancer du sein métastatique de 1ère ligne : les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment qu'avec le paclitaxel en monothérapie : réactions au site d'injection, rash, acné, poussées herpétiques, frissons, fièvre, insomnie, rhinite, sinusite, saignement de nez, toux, diarrhée, arthralgie, blessures accidentelles, infections, augmentation de la tension artérielle, tachycardie, insuffisance cardiaque ; dans le traitement du cancer du sein de 2ème ligne (après les anthracyclines), la fréquence et la sévérité des troubles cardiaques (dans certains cas mortels) ont augmenté par rapport au Paclitaxel en monothérapie ; dans la grande majorité des cas, les effets indésirables étaient réversibles après un traitement approprié ;
• la doxorubicine dans le traitement du cancer du sein : chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été observés, et chez celles précédemment traitées (principalement par l'utilisation d'anthracyclines), des anomalies cardiaques, une insuffisance ventriculaire et une diminution du fraction d'éjection ventriculaire ont souvent été observées, dans certains cas - infarctus du myocarde.

Avec la nomination simultanée de paclitaxel et de radiothérapie, des cas de pneumonite radique ont été enregistrés.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en paclitaxel peuvent inclure une mucosite, une neuropathie périphérique et une aplasie de la moelle osseuse.

Le traitement est symptomatique, aucun antidote spécifique n'est connu. Un patient suspecté de surdosage doit être sous surveillance médicale étroite.

instructions spéciales

L'utilisation de Paclitaxel doit être supervisée par un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie antitumorale.

Le médicament doit être administré sous forme de solution diluée.

Malgré la prémédication, moins de 1 % des patients sous traitement médicamenteux ont présenté des réactions d'hypersensibilité graves. La fréquence et la gravité de ces complications ne dépendaient pas de la dose et du schéma d'administration du médicament. En cas de réactions sévères, les plus fréquentes étaient les bouffées vasomotrices, les douleurs thoraciques, la dyspnée, la tachycardie, ainsi que les douleurs aux extrémités, les douleurs abdominales, l'augmentation de la transpiration, l'augmentation de la pression artérielle. Aux premiers signes de réactions d'hypersensibilité sévères, il est nécessaire d'arrêter d'urgence l'administration de Paclitaxel et d'effectuer un traitement symptomatique, des cours répétés dans de tels cas ne sont pas prescrits.

Au site d'injection intraveineuse de la solution, en règle générale, de légères réactions ont été enregistrées sous forme d'œdème, d'érythème, de sensibilité / douleur, d'induration, d'hémorragie, pouvant provoquer le développement de la cellulite. Ces effets sont survenus plus fréquemment avec la perfusion de 24 heures qu'avec la perfusion de 3 heures. Dans certains cas, l'apparition de tels phénomènes a été notée à la fois directement pendant la procédure de perfusion et après 7 à 10 jours.

La suppression de la moelle osseuse (dans la plupart des cas, la neutropénie) est la principale réaction toxique, ce qui nécessite des restrictions de dose. La probabilité de manifestation de cette réaction dépend du schéma d'application et de la quantité de médicament administré. Lors de l'utilisation de cisplatine à la dose de 75 mg/m² et de Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² sous forme de perfusion de 3 heures, une neurotoxicité sévère a été enregistrée plus souvent que lorsque ce dernier était administré à la dose de 135 mg/m². m² en infusion de 24 heures. L'augmentation de la durée de la perfusion exacerbe davantage le risque de myélosuppression que l'augmentation de la dose.

Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire risquent insuffisance rénaleétait plus élevé avec l'association de paclitaxel et de cisplatine par rapport au cisplatine seul.

Pendant le traitement, des infections ont souvent été détectées, parfois avec une issue fatale, notamment une pneumonie, une septicémie et une péritonite. Lésions infectieuses compliquées du système urinaire et supérieur voies respiratoires. Les personnes immunosupprimées, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le sarcome de Kaposi lié au SIDA ont eu au moins une infection opportuniste.

Pendant le traitement médicamenteux, il est nécessaire de surveiller régulièrement la formule sanguine. Pendant la période de traitement, il y a eu des cas de saignement, dont la plupart étaient locaux. La fréquence de leur développement n'a pas montré de dépendance directe à la dose de Paclitaxel administrée et au schéma d'administration.

La bradycardie et la diminution / augmentation de la pression artérielle, constatées lors de l'administration de la solution, sont dans la plupart des cas asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement. Une diminution de la pression artérielle et une bradycardie ont généralement été enregistrées au cours des 3 premières heures de perfusion. Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller régulièrement la pression artérielle, la fréquence cardiaque (FC) et d'autres paramètres des fonctions vitales (en particulier pendant la première heure de perfusion). Une surveillance de la fonction cardiaque est recommandée lorsque Paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab.

Si des signes de violation de la conduction cardiaque sont détectés, il est nécessaire d'effectuer une surveillance cardiaque continue lors d'injections répétées et de prescrire un traitement approprié. Dans les cas graves, l'utilisation de Paclitaxel doit être suspendue ou interrompue.

Les symptômes de neuropathie ont diminué ou complètement disparu pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

La survenue d'une neuropathie en arrière-plan d'un traitement antérieur n'est pas une contre-indication au traitement par Paclitaxel.

Il faut tenir compte de la possibilité d'exposition à l'éthanol contenu dans la préparation.

Compte tenu du risque potentiel d'effet mutagène du paclitaxel, il est conseillé aux patients des deux sexes d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les six mois suivant son achèvement. De plus, en raison de la menace d'une fertilité réduite et de la possibilité d'une conception réussie d'un enfant à l'avenir, il est recommandé aux patients masculins d'envisager la cryoconservation du sperme.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes complexes

Pendant la période de traitement, il faut s'abstenir de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses (y compris la conduite d'une voiture) qui nécessitent une concentration accrue et des réactions rapides. Il convient de garder à l'esprit qu'une prémédication avant l'administration de Paclitaxel peut également avoir Influence négative sur la capacité de concentration de l'attention et la vitesse de réaction.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Pendant la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de Paclitaxel est contre-indiquée.

Au cours des études précliniques, le paclitaxel a montré des effets embryotoxiques et fœtotoxiques. Lors de l'utilisation du médicament pour le traitement des femmes enceintes, comme dans le traitement d'autres médicaments cytotoxiques, des dommages au fœtus sont possibles.

Il n'a pas été établi si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Pendant la période de traitement, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement.

Application dans l'enfance

Chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans, le traitement par paclitaxel est contre-indiqué en raison du manque de données suffisantes confirmant la sécurité et l'efficacité de son utilisation chez les enfants et les adolescents.

Pour la fonction hépatique altérée

En présence d'insuffisance hépatique, exacerbant le risque de toxicité (en particulier myélosuppression de degré III-IV), une modification de la dose de Paclitaxel est recommandée. Pendant le traitement, les patients de ce groupe nécessitent une surveillance médicale attentive.

Doses recommandées pour les patients atteints de troubles fonctionnels foie, en fonction du taux de transaminases hépatiques et du taux de bilirubine sérique dans le sang, avec une perfusion de 24 heures (LSN - borne supérieure normes):

• taux de transaminases inférieur à 2 LSN ; bilirubine non inférieure à 26 µmol / l - 135 mg / m²;
• niveau de transaminase 2–10 LSN ; bilirubine non inférieure à 26 µmol / l - 100 mg / m²;
• taux de transaminase inférieur à 10 VGN ; bilirubine 28-129 µmol/l - 50 mg/m²;
• taux de transaminases d'au moins 10 LSN ou bilirubine supérieure à 129 µmol/l - le paclitaxel ne doit pas être administré.

• taux de transaminase inférieur à 10 VGN ; bilirubine 22, 22-35 ou 35-86 LSN - doses du médicament 175, 135 et 90 mg/m², respectivement ;
• taux de transaminases d'au moins 10 LSN ou bilirubine supérieure à 86 LSN - l'administration de paclitaxel n'est pas recommandée.

interaction médicamenteuse

• doxorubicine : il est possible d'augmenter la concentration sérique de cette substance et de son métabolite actif dans le sang ; les effets indésirables sous forme de neutropénie et de stomatite sont plus prononcés lors de l'utilisation de paclitaxel avant l'administration de doxorubicine, ainsi que lorsque la perfusion est effectuée plus longtemps que recommandé ;
• cisplatine : avec l'introduction du médicament après le cisplatine, il existe une myélosuppression plus prononcée et une diminution de la clairance du paclitaxel de 20 % par rapport à la perfusion du médicament avant le cisplatine ; si cette association est nécessaire, le paclitaxel doit être administré en premier, puis le cisplatine ;
• substrats (élétriptan, midazolam, félodipine, répaglinide, lovastatine, buspiron, sildénafil, triazolam, rosiglitazone, simvastatine), inducteurs (névirapine, carbamazépine, éfavirenz, rifampicine, phénytoïne) et inhibiteurs (gemfibrozil, indinavir, érythromycine, ritonavir, fluoxétine, nelfinavir, kétoconazole) isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 : la prudence s'impose lors de la prescription de paclitaxel car ce dernier est métabolisé par ces isoenzymes ;
• vaccins vivants : le risque de maladie vaccinale systémique mortelle est aggravé, par conséquent l'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée chez les patients immunodéprimés.

Analogues

Les analogues du Paclitaxel sont Abraxan, Abitaxel, Intaxel, Paklikal, Kanataxen, Mitotax, Paclitera, Syndaxel, Paclitaxel-LENS, Celixel, etc.

Termes et conditions de stockage

Tenir hors de portée des enfants et à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 °C.

Durée de conservation - 2 ans.

1ml contient :

substance active : paclitaxel (semi-synthétique) - 6 mg ;

Excipients: acide citrique anhydre - 0,5 mg, éthanol - 0,5 ml, ricinoléate de macrogol glycéryle - jusqu'à 1 ml.

Un agent antitumoral d'origine végétale. Obtenu semi-synthétiquement à partir des feuilles de l'if(Taxebrevifolia ).

Influence le processus de division cellulaire, modifie le processus de formation et de stabilisation des microtubules du fuseau mitotique, empêche la dépolymérisation. En conséquence, la réorganisation dynamique du réseau microtubulaire dans l'interphase de la mitose est supprimée, provoquant l'apparition de faisceaux anormaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples épaississements étoilés (asters) pendant la mitose.

Avec une perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 135 mg/m2, la concentration maximale est de 2170 ng/ml, l'aire sous la courbe pharmacocinétique(ASC) - 7952 ng/ml/h ; avec l'introduction dans les 24 h de la dose - 195 ng / ml / h et 6300 ng / ml / h, respectivement.

Concentration maximale etASCdose-dépendante : avec une perfusion de 3 heures, l'augmentation de la dose à 175 mg/m 2 entraîne une augmentation de ces paramètres de 68 % et 89 %, et avec une injection de 24 heures, de 87 % et 26 %, respectivement .

Le volume moyen de distribution - 198-688 l/m 2 .

Communication avec les protéines plasmatiques - 88-98%.

La demi-vie du sang aux tissus est de 30 minutes.

Il pénètre facilement et est absorbé par les tissus, s'accumule principalement dans le foie, la rate, le pancréas, l'estomac, les intestins, le cœur, les muscles.

Il est métabolisé dans le foie par hydroxylation avec la participation des isoenzymes du cytochrome CYP2D8 (avec formation d'un métabolite - le 6-alpha-hydroxypaclitaxel) etCYP3A4 (avec formation de métabolites 3-para-hydroxypaclitaxel et 6-alpha, 3-para-dihydroxypaclitaxel).

Il est excrété principalement avec la bile - 90%. Avec des perfusions répétées ne s'accumule pas.

La demi-vie et la clairance totale sont variables et dépendent de sur la dose et la durée de l'administration intraveineuse: 13,1-52,7 heures et 12,2-23,8 l / h / m 2, respectivement. Après perfusion intraveineuse (1 à 24 heures), l'excrétion totale par les reins est de 1,3 à 12,6 % de la dose, indiquant la présence d'une clairance extrarénale intense. Le dégagement total est de 11-24 l / h / m 2.

- Cancer des ovaires.

• Traitement de première intention en association avec des médicaments à base de platine chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé ou d'une tumeur résiduelle (plus de 1 cm) après la laparotomie initiale ;
• Traitement de deuxième ligne chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire métastatique après un traitement standard qui n'a pas donné de résultat positif.

-Cancer mammaire.

• Traitement adjuvant chez les patients présentant des métastases ganglionnaires après un traitement combiné standard ;
• Traitement de première ligne chez les patients atteints de stade tardif cancer ou cancer métastatique après une rechute de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement adjuvant, avec l'inclusion d'anthracyclines, en l'absence d'indications pour leur utilisation ;
• Traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer avancé ou d'un cancer du sein métastatique en association avec des anthracyclines en l'absence de contre-indications à leur utilisation, ou en association avec le trastuzumab chez les patients présentant un niveau d'expression 2+ ou 3+ confirmé par immunohistochimieSON-2;
• Traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique avec progression de la maladie après chimiothérapie combinée. Le traitement antérieur doit inclure des médicaments à base d'anthracycline, sauf s'il existe des contre-indications à leur utilisation.

- Cancer du poumon non à petites cellules

• Traitement de première intention en association avec le cisplatine ou en monothérapie chez les patients qui ne sont pas programmés pour une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie.

-Sarcome de Kaposi dû au SIDA.

• Thérapie de deuxième ligne.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte.

Le paclitaxel a démontré des effets embryotoxiques et fœtotoxiques chez le lapin. Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, peut nuire au fœtus s'il est utilisé par des femmes enceintes.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas s'il passe dans le lait maternel. Pendant le traitement, l'allaitement doit être interrompu.

Pour éviter des réactions d'hypersensibilité sévères, tous les patients doivent être prémédiqués avec des glucocorticostéroïdes, des anti-H. les récepteurs 1 et H 2 de l'histamine, par exemple :

- Dexaméthasone 20 mg (ou équivalent) par voie orale environ 12 et 6 heures avant l'administration de Paclitaxel

ou alors

- Dexaméthasone 20 mg IV environ 30 à 60 minutes avant l'administration du médicament, diphenhydramine 50 mg (ou équivalent) IV et cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 mg IV 30 à 60 minutes avant l'administration du médicament.

Pour les patients atteints de tumeurs solides, des traitements répétés avec le médicament ne sont prescrits qu'après avoir atteint un nombre de neutrophiles de 1500 / μl (1000 / μl chez les patients atteints du sarcome de Kaposi dû au SIDA) et des plaquettes - 100 000 / μl (75 000 / μl chez patients atteints du sarcome de Kaposi, causé par le SIDA).

Pour les patients qui ont développé une neutropénie sévère (le nombre de neutrophiles était<500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Cancer des ovaires:

Thérapie de première intention

- 1 fois en 3 semaines : 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures, suivie de l'introduction d'une préparation de platine

ou alors

- 1 fois en 3 semaines : 135 mg/m 2 en perfusion de 24 heures, suivi de l'introduction d'une préparation de platine.

Thérapie de deuxième ligne (monothérapie)

- 1 fois en 3 semaines : 175 mg/m 2 en perfusion intraveineuse de 3 heures.

Cancer mammaire :

Thérapie adjuvante réalisée après un traitement combiné standard. Le médicament est administré à une dose de 175 mg / m 2 en intraveineuse de 3 heures infusion. Au total, 4 cycles de traitement avec un intervalle de 3 semaines sont recommandés.

Thérapie de première intention

- monothérapie : 175 mg/m 2 en injection intraveineuse de 3 heures toutes les 3 semaines.

- thérapie combinée:

• avec le trastuzumab : le lendemain de la première dose de trastuzumab - 175 mg/m 2 du médicament sous forme de perfusion intraveineuse de 3 heures, toutes les 3 semaines, avec une bonne tolérance du trastuzumab - immédiatement après l'introduction des doses suivantes de le trastuzumab.
• avec doxorubicine (50 mg / m 2): 24 heures après l'administration de doxorubicine - 220 mg / m 2 du médicament sous forme d'une intraveineuse de 3 heures toutes les 3 semaines.

Thérapie de deuxième ligne

- 175 mg/m 2 en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 3 semaines.

Cancer du poumon non à petites cellules :

Thérapie combinée :

• 175 mg/m 2 en perfusion intraveineuse de 3 heures suivi de platine toutes les 3 semaines ou alors
• 135 mg/m 2 en perfusion de 24 heures suivie d'une préparation de platine toutes les 3 semaines.

Monothérapie

175 mg/m 2 - 225 mg/m 2 en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 3 semaines.

Sarcome de Kaposi dû au SIDA :

Thérapie de deuxième ligne

135mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 3 semaines ou 100 mg/m2 perfusion intraveineuse pendant 3 heures, toutes les 2 semaines (45-50 mg/m 2 par semaine). Selon le niveau d'immunosuppression chez les patients atteints de SIDA avancé, les mesures suivantes sont recommandées :

- réduction de la dose orale de dexaméthasone (dans le cadre d'une prémédication) à 10 mg ;

- l'utilisation du médicament uniquement lorsque la teneur en neutrophiles n'est pas inférieure à 1000 cellules / μl de sang, plaquettes - 75 000 / μl;

- avec une neutropénie sévère (au moins 500 cellules / μl de sang pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère - réduire la dose de Paclitaxel de 25 % lors des traitements ultérieurs ;

- si nécessaire, la nomination de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Candidature àpatients avec une fonction hépatique altérée :

Patients présentant une insuffisance hépatique et un risque accru de toxicité associé (en particulier myélosuppressionIII- IVdegré), un ajustement posologique est recommandé.

Il est nécessaire d'établir une surveillance attentive de l'état des patients.

LSN - limite supérieure de la normale

Instructions pour la préparation de la solution (si une dilution supplémentaire est nécessaire):

Lors de la reconstitution du concentré de perfusion de paclitaxel, les aiguilles ou dispositifs similaires qui ont été utilisés avec d'autres agents cytostatiques ne doivent pas être utilisés, car cela peut entraîner une compression du bouchon, entraînant une perte de stérilité de la solution.

Anaphylaxie et réactions d'hypersensibilité graves

Chez moins de 1% des patients, malgré la prémédication, des réactions d'hypersensibilité graves ont été notées pendant le traitement avec le médicament. La fréquence et la sévérité de ces réactions ne dépendaient pas de la dose et du schéma d'administration du médicament. Avec le développement de réactions sévères, des étouffements, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques, une tachycardie, ainsi que des douleurs abdominales, des douleurs aux extrémités, une augmentation de la transpiration et une augmentation de la pression artérielle (TA) ont été le plus souvent observés.

Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, l'administration du médicament doit être immédiatement arrêtée et, si nécessaire, un traitement symptomatique doit être prescrit; dans de tels cas, vous ne pouvez pas prescrire des traitements répétés avec le médicament.

Réactions au site d'injection

Au cours de l'administration intraveineuse du médicament, les réactions généralement bénignes suivantes au site d'injection ont été observées : gonflement, douleur au site d'injection, érythème, sensibilité au site d'injection, induration au site d'injection, hémorragies, pouvant entraîner le développement de cellulite. De telles réactions ont été plus fréquemment observées avec une perfusion de 24 heures qu'avec une perfusion de 3 heures. Dans certains cas, l'apparition de telles réactions a été observée à la fois pendant la perfusion et 7 à 10 jours après celle-ci.

Myélosuppression

La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) dépend de la dose et du calendrier et constitue la principale réaction toxique limitant la dose. Ainsi, par exemple, avec l'introduction du cisplatine à la dose de 75 mg/m 2 et du médicament à la dose de 175 mg/m 2 sous forme de perfusion de 3 heures, une neurotoxicité sévère est observée plus souvent qu'avec le administration du médicament à la dose de 135 mg/m 2 sous forme de perfusions de 24 heures, c'est-à-dire la durée de la perfusion a une plus grande influence sur le risque de myélosuppression que la dose.

Chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie, la neutropénie s'est développée moins fréquemment et à un degré moindre, et ne s'est pas aggravée à mesure que le médicament s'accumulait dans l'organisme.

Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, le risque d'insuffisance rénale est plus élevé avec l'association médicament + qu'avec le cisplatine en monothérapie.

Les infections ont été très courantes et parfois mortelles, notamment la septicémie, la pneumonie et la péritonite. Les infections urinaires et des voies respiratoires supérieures ont été notées comme les infections compliquées les plus courantes. Au moins une infection opportuniste a été rapportée chez des patients immunodéprimés, des patients infectés par le VIH et des patients atteints d'un sarcome de Kaposi lié au SIDA.

L'utilisation d'un traitement d'entretien, y compris granulocytaire facteur de stimulation des colonies recommandé pour les patients ayant présenté une neutropénie sévère.

Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100 000 / μl a été notée au moins une fois pendant toute la durée du traitement médicamenteux, parfois le nombre de plaquettes était inférieur à 50 000 / μl. Il y avait aussi des cas de saignements, dont la plupart étaient locaux, et la fréquence de leur apparition n'était pas associée à la dose du médicament et au schéma d'administration.

Lors de l'utilisation du médicament, il est nécessaire de surveiller régulièrement l'image du sang. Ne pas prescrire le médicament aux patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/µl et inférieur à 1 000/µl dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA, et ayant un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/µl (75 000/µl chez les patients atteints du SIDA- sarcome de Kaposi apparenté).

Avec le développement d'une neutropénie sévère (moins de 500 / μl) ou d'une neuropathie périphérique sévère pendant le traitement avec le médicament, il est recommandé de réduire la dose de 20% lors des traitements ultérieurs (chez les patients atteints du sarcome de Kaposi en raison de SIDA - de 25 %).

Effet sur le système cardiovasculaire

La diminution, l'augmentation de la pression artérielle (TA) et la bradycardie observées lors de l'administration du médicament sont généralement asymptomatiques et, dans la plupart des cas, ne nécessitent pas de traitement. Une diminution de la pression artérielle (TA) et une bradycardie ont généralement été observées au cours des 3 premières heures de perfusion. Des perturbations de l'ECG ont également été notées sous la forme de troubles de la repolarisation tels que la tachycardie sinusale, la bradycardie sinusale et l'extrasystole précoce. Dans les cas graves, le traitement médicamenteux doit être suspendu ou arrêté.

La surveillance des signes vitaux est recommandée, en particulier pendant la première heure de perfusion du médicament. Si le médicament est utilisé en association avec le trastuzumab ou la doxorubicine pour le traitement du cancer du sein métastatique, une surveillance de la fonction cardiaque est recommandée.

Des cas de troubles graves de la conduction cardiaque ont été notés pendant le traitement avec le médicament. Si des symptômes de troubles de la conduction cardiaque sont détectés, les patients doivent se voir prescrire un traitement approprié ainsi qu'une surveillance ECG constante du système cardiovasculaire.

Effet sur le système nerveux

La fréquence et la sévérité des troubles du système nerveux étaient principalement dose-dépendantes. Pendant le traitement avec le médicament, une neuropathie périphérique, généralement modérément sévère, a souvent été notée. L'incidence de la neuropathie périphérique a augmenté avec l'accumulation du médicament dans l'organisme. Des cas de paresthésie ont souvent été observés sous forme d'hyperesthésie.

La neuropathie périphérique peut être la raison de l'arrêt du traitement médicamenteux.

Les symptômes de neuropathie ont diminué ou complètement disparu quelques mois après l'arrêt du traitement médicamenteux.

Le développement d'une neuropathie au cours d'un traitement antérieur n'est pas une contre-indication à la prescription du médicament.

Il y a eu de rares cas de potentiel évoqué du nerf optique altéré chez des patients présentant des lésions persistantes du nerf optique.

L'effet éventuel de l'éthanol contenu dans la préparation doit être pris en compte.

Effet sur le tractus gastro-intestinal

Des cas légers et modérés de nausées/vomissements, de diarrhée, de mucosite étaient très fréquents chez tous les patients.

Les cas de développement de mucosite dépendaient du schéma d'administration du médicament et étaient plus souvent observés avec une perfusion de 24 heures qu'avec une perfusion de 3 heures.

De rares cas d'entérocolite neutropénique (typhlite), malgré la co-administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes, ont été observés chez des patients utilisant le médicament en monothérapie et en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques.

Insuffisance hépatique

Les patients insuffisants hépatiques représentent un groupe à risque associé à la toxicité des effets secondaires, en particulier la myélosuppression de grade 3-4. Une surveillance attentive de l'état du patient doit être établie et, si nécessaire, il convient d'envisager d'ajuster la dose du médicament.

Une pneumopathie radique a été enregistrée avec une radiothérapie concomitante.

Les patients pendant le traitement avec le médicament et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Vaccination

L'utilisation combinée du médicament et de vaccins viraux vivants peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et/ou peut augmenter les effets secondaires lors de l'utilisation de vaccins, car les mécanismes de défense normaux peuvent être inhibés en raison de l'utilisation du médicament. La vaccination avec des vaccins à virus vivants chez les patients utilisant le médicament peut entraîner le développement d'infections graves. La réponse immunitaire du patient avec l'introduction d'un tel vaccin peut être réduite.

L'utilisation de vaccins vivants chez ces patients doit être évitée et un avis spécialisé doit être recherché.

La fertilité

Compte tenu de l'effet mutagène possible de l'utilisation du médicament, une contraception efficace doit être recommandée aux patients des deux sexes pendant le traitement médicamenteux et pendant 6 mois après la fin du traitement. Aussi, en raison d'une éventuelle diminution de la fertilité chez les hommes, la cryoconservation du sperme peut être recommandée pour la possibilité de concevoir un enfant dans le futur.

Pendant la période de traitement par paclitaxel, il est nécessaire de s'abstenir d'activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices. Il faut garder à l'esprit que la solution de paclitaxel contient et que certains effets secondaires peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules ou de travailler avec d'autres mécanismes. La prémédication administrée au patient avant l'administration du médicament peut également avoir un effet négatif sur la capacité de concentration.

5 ml dans des flacons en verre incolore Je ou II classe hydrolytique, ou marque XT-1 d'une capacité de 10 ml et 16,7 ml chacune dans des flacons en verre incolore Je ou II classe hydrolytique, ou marque XT-1 d'une capacité de 20 ml, scellés avec des bouchons en caoutchouc et roulés dans des bouchons en aluminium ou combinés ou des bouchons en aluminium-plastique ou en aluminium avec une buse en plastique.

1 flacon, accompagné d'un mode d'emploi, est placé dans une boîte en carton.

Emballage pour les hôpitaux: 40 flacons avec un nombre égal de notices d'utilisation sont placés dans des cartons groupés.

A conserver dans un endroit à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25°C.

Garder hors de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Substance active : paclitaxel 6 mg
Excipients : ricinoléate de macrogolglycérol purifié ; éthanol anhydre, azote q.s.

Description : solution transparente de couleur jaune clair.

Pharmacodynamique. Le paclitaxel est un médicament anticancéreux naturel dérivé semi-synthétiquement de la plante Taxus Baccata.
Le mécanisme d'action est associé à la capacité du médicament à stimuler «l'assemblage» de microtubules à partir de molécules de tubuline dimère, à stabiliser leur structure et à inhiber la réorganisation dynamique dans l'interphase, ce qui perturbe la fonction mitotique de la cellule.
Provoque une suppression dose-dépendante de l'hématopoïèse de la moelle osseuse. Selon des données expérimentales, il a des propriétés mutagènes et embryotoxiques, provoque une diminution de la fonction de reproduction.

Pharmacocinétique. Avec une administration intraveineuse (in/in) pendant 3 heures à une dose de 135 mg/m2, la concentration maximale (Cmax) est de 2170 ng/ml, l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) est de 7952 ng/h/ml ; avec l'introduction de la même dose dans les 24 heures - 195 ng / ml et 6300 ng / h / ml, respectivement. La Cmax et l'ASC sont dose-dépendantes : avec une perfusion de 3 heures, une augmentation de la dose à 175 mg/m2 entraîne une augmentation de ces paramètres de 68 % et 89 %, respectivement, lors d'une perfusion de 24 heures - de 87 % et 26 %, respectivement.
Communication avec les protéines plasmatiques - 88-98%. Le volume moyen de distribution est de 198-688 l/m2. Le temps de demi-distribution du sang aux tissus est de 30 minutes. Il pénètre facilement et est absorbé par les tissus, s'accumule principalement dans le foie, la rate, le pancréas, l'estomac, les intestins, le cœur, les muscles.
Il est métabolisé dans le foie par hydroxylation avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D8 (avec formation d'un métabolite - 6-alpha-hydroxypaclitaxel) et CYP3CA4 (avec formation de métabolites 3-para-hydroxypaclitaxel et 6-alpha, 3- para-dihydroxypaclitaxel). Il est excrété principalement avec la bile - 90%. Avec des perfusions répétées ne s'accumule pas.
La demi-vie et la clairance totale sont variables et dépendent de la dose et de la durée de l'administration intraveineuse : 13,1-52,7 heures et 12,2-23,8 l/h/m2, respectivement. Après perfusion intraveineuse (1 à 24 heures), l'excrétion totale par les reins est de 1,3 à 12,6 % de la dose (15 à 275 mg/m2), ce qui indique la présence d'une clairance extrarénale intense. Le dégagement général - 11-24 l/sq.m.

Cancer de l'ovaire (traitement de première intention pour les patientes atteintes d'une maladie avancée ou d'une tumeur résiduelle (plus de 1 cm) après (en association avec le cisplatine) et traitement de deuxième intention pour les métastases après un traitement standard, qui n'a pas donné de résultat positif).
.Cancer du sein (présence de ganglions lymphatiques atteints après traitement combiné standard (traitement adjuvant) ; après rechute de la maladie, dans les 6 mois suivant le début du traitement adjuvant - traitement de première ligne ; métastatique après traitement standard inefficace - traitement de deuxième ligne) .
.Pulmon non à petites cellules (traitement de première ligne pour les patients qui ne sont pas prévus pour un traitement chirurgical et/ou (en association avec le cisplatine).
.Sarcome de Kaposi chez les patients atteints du SIDA (traitement de deuxième ligne, après un traitement inefficace avec des anthracyclines liposomales).

Pour prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères, tous les patients doivent être prémédiqués avec des glucocorticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine. Par exemple, dexaméthasone 20 mg (ou équivalent) par voie orale environ 12 et 6 heures avant l'administration de Paclitaxel, diphenhydramine 50 mg (ou équivalent) IV et cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 mg IV 30 à 60 minutes avant l'administration de Paclitaxel. Lors du choix d'un régime et de doses dans chaque cas individuel, il convient d'être guidé par les données de la littérature spécialisée.
Le paclitaxel est administré par voie intraveineuse en perfusion de 3 heures ou de 24 heures à une dose de 135-175 mg/m2 avec un intervalle entre les cures de 3 semaines. Le médicament est utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine (cancer de l'ovaire et cancer du poumon non à petites cellules) ou la doxorubicine (cancer du sein). La dose recommandée de Paclitaxel pour le traitement du sarcome de Kaposi chez les patients atteints du SIDA est de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les 2 semaines.
L'administration de Paclitaxel ne doit pas être répétée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas d'au moins 1500/µl de sang et que le nombre de plaquettes n'est pas d'au moins 100 000/µl de sang. Les patients qui, après l'administration de Paclitaxel, ont présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles< 500/мм3 крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела следует снизить на 20 %.
La solution médicamenteuse est préparée immédiatement avant l'administration, en diluant le concentré avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, ou une solution de dextrose à 5 %, ou une solution de dextrose à 5 % dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, ou une solution de dextrose à 5 % dans une solution de Ringer jusqu'au dosage final. concentration de 0,3 à 1,2 mg/ml. Les solutions préparées peuvent devenir opalescentes du fait de la base porteuse présente dans la composition de la forme galénique, et après filtration, l'opalescence de la solution est conservée.
Lors de la préparation, du stockage et de l'administration de Paclitaxel, utilisez un équipement qui ne contient pas de pièces en PVC.
Le paclitaxel doit être administré via un système avec un filtre à membrane intégré (taille des pores de 0,22 micron).

L'utilisation de Paclitaxel doit être sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie antitumorale.
Pour prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères, tous les patients doivent être traités par des glucocorticoïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine : dexaméthasone 20 mg (ou équivalent) par voie orale environ 12 et 6 heures avant l'administration de Paclitaxel, diphenhydramine 50 mg (ou équivalent) par voie intraveineuse et cimétidine 300 mg. ou ranitidine 50 mg IV 30 à 60 minutes avant l'administration de Paclitaxel.
En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de Paclitaxel doit être immédiatement arrêtée et un traitement symptomatique initié, et le médicament ne doit pas être ré-administré. Le ricinoléate de macrogolglycérol, qui fait partie du médicament Paclitaxel, peut provoquer l'extraction du DEHP [phtalate de di-(2-hexyle)] des récipients en polychlorure de vinyle (PVC) plastifié, et le degré de lessivage du DEHP augmente avec l'augmentation de la concentration de la solution et heures supplémentaires. Par conséquent, lors de la préparation, du stockage et de l'administration de Paclitaxel, un équipement ne contenant pas de pièces en PVC doit être utilisé.
Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller régulièrement l'image du sang périphérique, la pression artérielle, la fréquence cardiaque et le nombre de respirations (surtout pendant la première heure de perfusion), la surveillance ECG (et avant le début du traitement). En cas de développement de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, avec des injections répétées, il est nécessaire d'effectuer une surveillance cardiaque continue.
Si Paclitaxel est utilisé en association avec le cisplatine, Paclitaxel doit être administré en premier, suivi du cisplatine.
Les patientes doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement par Paclitaxel et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.
Pendant la période de traitement, il est nécessaire de s'abstenir de se livrer à des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices.
Le paclitaxel est une substance cytotoxique et doit être manipulé avec précaution, porter des gants et éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses, qui dans ce cas doivent être soigneusement lavées à l'eau et au savon ou (les yeux) à grande eau.

La fréquence et la sévérité des effets secondaires sont dose-dépendantes.

Du côté des organes hématopoïétiques :,. La suppression de la fonction de la moelle osseuse, principalement la lignée granulocytaire, était le principal effet toxique limitant la dose du médicament. La diminution maximale du niveau de neutrophiles est généralement observée le 8-11ème jour, la normalisation se produit le 22ème jour.
Réactions allergiques : dans les premières heures suivant l'administration de Paclitaxel, des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir, se manifestant par un bronchospasme, une baisse de la pression artérielle, des douleurs thoraciques, des bouffées vasomotrices, des éruptions cutanées, une urticaire généralisée, un œdème de Quincke. Des cas isolés de maux de dos ont également été décrits.
Du côté du système cardiovasculaire: une diminution de la pression artérielle, moins souvent - une augmentation de la pression artérielle, un blocage auriculo-ventriculaire, des modifications de l'ECG et des vaisseaux sanguins sont possibles.
Du système respiratoire : artère pulmonaire, ainsi que le développement plus fréquent de rayonnement chez les patients subissant simultanément une radiothérapie.
Du système nerveux : principalement. Rarement - crises d'épilepsie grand mal, troubles visuels, neuropathie autonome, se manifestant par un iléus paralytique et une hypotension orthostatique. Du système musculo-squelettique :,.
Du système digestif :, mucosite,. Rapports uniques de perforation intestinale aiguë, thrombose de l'artère mésentérique, colite ischémique.
Du côté de la fonction hépatique : augmentation de l'activité des transaminases « hépatiques » (généralement AST), de la phosphatase alcaline et de la bilirubine dans le sérum sanguin. Des cas de développement d'hépatonécrose et sont décrits.
Réactions locales : douleur, gonflement, érythème, induration et pigmentation de la peau au site d'injection ; l'extravasation peut provoquer une inflammation et des tissus sous-cutanés.
Du côté de la peau et des phanères : rarement, une violation de la pigmentation ou une décoloration du lit de l'ongle.
Autres effets indésirables : asthénie et malaise général.

Le cisplatine réduit la clairance totale du paclitaxel de 20 % (une myélosuppression plus prononcée est observée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine).
La co-administration avec la cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone ou la diphenhydramine n'affecte pas la liaison du paclitaxel aux protéines plasmatiques.
Les inhibiteurs de l'oxydation microsomique (dont le kétoconazole, la cimétidine, le vérapamil, le diazépam, la quinidine, la cyclosporine, etc.) inhibent le métabolisme du paclitaxel.

Hypersensibilité au médicament, ainsi qu'à d'autres médicaments, dont la forme posologique comprend le ricinoléate de macrogolglycérol.
.Grossesse et période de lactation.
.La teneur initiale en neutrophiles est inférieure à 1500/µl chez les patients atteints de tumeurs solides.
.Teneur en neutrophiles initiale (ou enregistrée pendant le traitement) inférieure à 1000/µl chez les patients atteints du sarcome de Kaposi chez les patients atteints du SIDA.
Avec prudence : thrombocytopénie (moins de 100 000/μl), maladies infectieuses aiguës (dont zona, varicelle, herpès), évolution sévère, infarctus du myocarde (antécédents).
Application en pédiatrie. La sécurité et l'efficacité de Paclitaxel chez les enfants n'ont pas été établies.

Symptômes : aplasie médullaire, neuropathie périphérique, mucosite.
Traitement : symptomatique. Il n'y a pas d'antidote connu pour le paclitaxel.