La phénothiazine, ou thiodiphénylamine, était autrefois utilisée dans la pratique médicale comme vermifuge pour l'entérobiase et comme antiseptique pour maladies inflammatoires voies urinaires. Actuellement, en raison de l'introduction dans la pratique de médicaments plus efficaces et moins toxiques, il n'est plus utilisé en médecine. En médecine vétérinaire, la phénothiazine est utilisée pour les infestations helminthiques chez bétail , cochons, chevaux. La phénothiazine technique (non purifiée) est utilisée pour tuer les larves de moustiques. Les dérivés de la phénothiazine comprennent le bleu de méthylène. En 1945, il a été découvert qu'en remplaçant l'hydrogène au niveau de l'atome d'azote du noyau phénothiazine par des radicaux alkylaminoalkyle, des composés à forte activité antihistaminique, anticholinergique et autres propriétés pharmacologiques importantes peuvent être produits. Le premier d'une série de dérivés alkylamino de phénothiazine qui ont trouvé une application comme antihistaminiques était le chlorhydrate de 10-(2-diéthylaminoéthyl)-phénothiazine, qui était utilisé sous le nom d'étiine. L'analogue diéthylique de l'étizine, appelé dinézine, s'est avéré avoir une activité n-anticholinergique et a été utilisé comme traitement du parkinsonisme. D'autres études ont montré que le chlorhydrate de 10-(2-diméthylaminopropyl)-phénothiazine, ou diprain (voir), a une très forte activité antihistaminique. Dans une étude plus détaillée de ces dérivés et d'autres dérivés similaires de la phénothiazine, il a été constaté qu'ils ont un effet multiforme sur le système nerveux central et périphérique. La diprazine, associée à une activité antihistaminique, a des propriétés sédatives, renforce l'effet des médicaments, des hypnotiques, des analgésiques et des anesthésiques locaux, provoque une diminution de la température corporelle, a un effet antiémétique et a une activité adrénolytique. A la recherche de substances ayant un effet plus actif et plus sélectif sur les fonctions du système nerveux central, des dérivés de phénothiazine ont été synthétisés, avec une substitution en position C2 du noyau par un atome de chlore ou d'autres agents. L'un des plus actifs était le chlorhydrate de 2-chloro-103-diméthyl-aminopropyl)-phénothiazine, ou chlorpromazine. Par la suite, divers autres dérivés de phénothiazine ont été synthétisés. De nombreux dérivés de la phénothiazine sont des médicaments antipsychotiques. Cependant, parmi les phénothiazines, de nouveaux antidépresseurs (voir Ftoracizin), des dilatateurs coronariens (voir Nonahlazin), des antirythmiques (voir Etmozin, Etatsizin) et des antiémétiques (voir Thiethylperazine) ont également été obtenus. Les antipsychotiques de la série des phénothiazines, selon les caractéristiques de leur structure chimique, sont généralement divisés en trois groupes : 1) les composés contenant une chaîne dialkylaminoalkyle au niveau de l'atome du noyau phénothiazine ; ce sont les dérivés dits aliphatiques (chlorpromazine, propazine, lévomépromazine, etc.) ; 2) des composés contenant un noyau pipérazine dans la chaîne latérale ; ce sont les dérivés dits de la pipérazine (métérazine, étapérazine, triftazine, fluorophénazine, etc. ); 3) les composés contenant le noyau pipériine dans la chaîne latérale (thioridazine, périciazine, etc.). Les médicaments inclus dans chacun de ces groupes, ainsi que la caractéristique de chacun médicament individuel les propriétés ont quelques caractéristiques communes. Ainsi, les médicaments du premier groupe (dérivés aliphatiques), ainsi qu'un effet antipsychotique prononcé, se distinguent par la présence d'un composant inhibiteur, la capacité de provoquer une léthargie, une inhibition intellectuelle et motrice, une passivité et un état apathique (effet hypnosédatif) . Par la force de l'effet sédatif, ces médicaments sont supérieurs aux autres neuroleptiques phénoïaziniques. Dans le tableau des troubles extrapyamides qu'ils provoquent, la léthargie et l'hypokinésie prédominent également (jusqu'au syndrome akinétique). Les médicaments du deuxième groupe (dérivés de la pipérazine), ainsi que l'action antipsychotique, se caractérisent par la présence d'un composant stimulant et activant, et les phénomènes hyperkinétiques et dyskinétiques prédominent dans le tableau des troubles extrapyramidaux. Les préparations du troisième groupe (dérivés de la pipéridine) ont une activité antisychotique moins forte, n'ont pas d'effet hypnosédatif et provoquent rarement des troubles extrapyramidaux.

De plus, en petites quantités, des médicaments de cette classe sont prescrits pour les névroses.

Les médicaments de ce groupe sont assez méthode controversée traitement, car ils entraînent de nombreux effets secondaires, bien qu'il existe déjà à notre époque des antipsychotiques dits atypiques de la nouvelle génération, qui sont pratiquement sans danger. Voyons quel est le problème ici.

Les antipsychotiques modernes ont les propriétés suivantes :

• sédatif;
• soulager les tensions et les spasmes musculaires;
• hypnotique;
• réduction de la névralgie;
• clarification du processus de pensée.

Un effet thérapeutique similaire est dû au fait qu'ils comprennent arbitrairement de la fenotaisine, du thioxanthène et de la butyrophénone. Ce sont ces substances médicinales qui ont un effet similaire sur le corps humain.

Deux générations - deux résultats

Les antipsychotiques sont des médicaments puissants pour le traitement des troubles névralgiques, psychologiques et psychotiques (schizophrénie, délires, hallucinations, etc.).

Il existe 2 générations d'antipsychotiques : la première a été découverte dans les années 50 (Aminazine et autres) et elle était utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles de la pensée et la déviation bipolaire. Mais, ce groupe de médicaments avait de nombreux effets secondaires.

Le deuxième groupe, plus avancé, a été introduit dans les années 60 (il n'a commencé à être utilisé en psychiatrie que 10 ans plus tard) et a été utilisé aux mêmes fins, mais en même temps, l'activité cérébrale n'a pas souffert et chaque année, les médicaments appartenant à ce groupe s'est amélioré et amélioré.

A propos de l'ouverture du groupe et du début de son application

Comme mentionné ci-dessus, le premier antipsychotique a été développé dans les années 50, mais il a été découvert par accident, puisque Aminazin a été inventé à l'origine pour l'anesthésie chirurgicale, mais après avoir vu quel effet il avait sur le corps humain, il a été décidé de changer la portée de son application et en 1952, l'Aminazine a été utilisée pour la première fois en psychiatrie comme sédatif puissant.

Quelques années plus tard, Aminazin a été remplacé par un médicament alcaloïde plus avancé, mais pendant longtemps marché pharmaceutique il ne s'est pas attardé et déjà au début des années 60, des antipsychotiques de deuxième génération ont commencé à apparaître, qui avaient moins d'effets secondaires. Ce groupe devrait inclure Triftazin et Haloperidol, qui sont utilisés à ce jour.

Propriétés pharmaceutiques et mécanisme d'action des neuroleptiques

La plupart des neuroleptiques ont un effet antipsychologique, mais il est atteint différentes façons, puisque chaque médicament affecte une certaine partie du cerveau :

1. La méthode mésolimbique réduit la transmission de l'influx nerveux lors de la prise de drogues et soulage des symptômes aussi prononcés que les hallucinations et les délires.
2. Méthode mésocorticale visant à réduire la transmission des impulsions cérébrales qui conduisent à la schizophrénie. Cette méthode, bien qu'efficace, est utilisée dans cas exceptionnels, car l'impact sur le cerveau de cette manière entraîne une perturbation de son fonctionnement. De plus, il faut tenir compte du fait que ce processus est irréversible et que l'abolition des antipsychotiques n'affectera en rien la situation.
3. La méthode de la nigrostyrie bloque certains récepteurs pour prévenir ou arrêter la dystonie et l'akathisie.
4. La méthode tubéro-infundibulaire conduit à l'activation des impulsions par la voie limbique, qui, à son tour, est capable de débloquer certains récepteurs pour le traitement de la dysfonction sexuelle, de la névralgie et de l'infertilité pathologique, causée par les nerfs.

Quant à l'action pharmacologique, la plupart des neuroleptiques ont un effet irritant sur les tissus cérébraux. De plus, la prise d'antipsychotiques de divers groupes affecte négativement la peau et se manifeste à l'extérieur, provoquant une dermatite cutanée chez le patient.

Lors de la prise d'antipsychotiques, le médecin et le patient s'attendent à un soulagement significatif, il y a une diminution de la manifestation d'une maladie mentale ou névralgique, mais en même temps, le patient est sujet à de nombreux effets secondaires qui doivent être pris en compte.

Les principaux ingrédients actifs des préparations du groupe

Principal ingrédient actif sur la base desquels presque tous les médicaments antipsychotiques sont basés:

TOP 20 antipsychotiques connus

Les antipsychotiques sont représentés par un groupe de médicaments très étendu, nous avons sélectionné une liste de vingt médicaments qui sont le plus souvent cités (à ne pas confondre avec les meilleurs et les plus populaires, ils sont abordés ci-dessous !) :

1. L'aminazine est le principal antipsychotique qui a un effet calmant sur le système nerveux central.
2. La tizercine est un antipsychotique qui peut ralentir l'activité cérébrale lors du comportement violent du patient.
3. Leponex est un antipsychotique quelque peu différent des antidépresseurs standards et est utilisé dans le traitement de la schizophrénie.
4. Melleril est l'un des rares sédatifs qui agit en douceur et ne cause pas beaucoup de dommages au système nerveux.
5. Truxal - en raison du blocage de certains récepteurs, la substance a un effet analgésique.
6. Neuleptil - inhibant la formation réticulaire, cet antipsychotique a un effet sédatif.
7. Klopiksol - bloquant la plupart des terminaisons nerveuses, la substance est capable de combattre la schizophrénie.
8. Seroquel - grâce au quetiapen, qui est contenu dans ce neuroleptique, le médicament est capable de soulager les symptômes du trouble bipolaire.
9. L'Etaperazine est un médicament neuroleptique qui a un effet inhibiteur sur le système nerveux du patient.
10. Triftazin - la substance a un effet actif et est capable d'avoir un fort effet sédatif.
11. L'halopéridol est l'un des premiers neuroleptiques, qui est un dérivé de la butyrophénone.
12. Fluanxol est un médicament qui a un effet antipsychotique sur le corps du patient (il est prescrit pour la schizophrénie et les hallucinations).
13. L'olanzapine est un médicament similaire dans son action à Fluanxol.
14. Ziprasidone - Ce médicament a un effet sédatif sur les patients particulièrement violents.
15. Rispolept est un antipsychotique atypique, qui est un dérivé du benzisoxazole, qui a un effet sédatif.
16. Moditen est un médicament caractérisé par un effet antipsychotique.
17. La pipothiazine est une substance antipsychotique dont la structure et l'effet sur le corps humain sont similaires à ceux de la triftazine.
18. Mazheptil est un médicament à faible effet sédatif.
19. L'églonil est un médicament antipsychotique modéré qui peut agir comme antidépresseur. L'églonil a également un effet sédatif modéré.
20. L'amisulpride est un médicament antipsychotique dont l'action est similaire à celle de l'aminazine.

Autres fonds non inclus dans le TOP-20

Il existe également d'autres antipsychotiques qui ne sont pas inclus dans la classification principale en raison du fait qu'ils s'ajoutent à un médicament particulier. Ainsi, par exemple, la Propazine est un médicament conçu pour éliminer l'effet dépressif mental de l'Aminazine (un effet similaire est obtenu en éliminant l'atome de chlore).

Eh bien, la prise de Tizercin augmente l'effet anti-inflammatoire de l'Aminazine. Un tel tandem médicamenteux est adapté au traitement des troubles délirants obtenus dans un état passionnel et à petites doses, il a un effet sédatif et hypnotique.

De plus, il existe sur le marché pharmaceutique des neuroleptiques fabriqués en Russie. Tizercin (alias Levomepromazine) a un léger effet sédatif et végétatif. Conçu pour bloquer la peur, l'anxiété et les troubles névralgiques sans cause.

Le médicament n'est pas en mesure de réduire la manifestation du délire et de la psychose.

Indications et contre-indications d'utilisation

• intolérance individuelle aux médicaments de ce groupe;
• la présence de glaucome;
• fonction hépatique et / ou rénale défectueuse;
• grossesse et lactation active;
• maladie cardiaque chronique;
• coma;
• fièvre.

Effets secondaires et surdosage

Les effets secondaires des neuroleptiques se manifestent dans les cas suivants :

• le syndrome des neuroleptiques est une augmentation du tonus musculaire, mais en même temps, le patient présente un ralentissement des mouvements et d'autres réponses;
• perturbation du système endocrinien;
• somnolence excessive;
• changements dans l'appétit standard et le poids corporel (augmentation ou diminution de ces indicateurs).

Avec un surdosage de neuroleptiques, des troubles extrapyramidaux se développent, des chutes de pression artérielle, une somnolence, une léthargie s'installent et un coma avec dépression respiratoire n'est pas exclu. Dans ce cas, un traitement symptomatique est effectué avec la connexion éventuelle du patient à une ventilation mécanique.

Antipsychotiques atypiques

Les antipsychotiques typiques comprennent des médicaments à spectre d'action assez large pouvant affecter la structure du cerveau responsable de la production d'adrénaline et de dopamine. Pour la première fois, des antipsychotiques typiques ont été utilisés dans les années 50 et ont eu les effets suivants :

Les antipsychotiques atypiques sont apparus au début des années 1970 et se caractérisaient par beaucoup moins d'effets secondaires que les antipsychotiques typiques.

Les atypiques ont les effets suivants :

• action antipsychotique;
• effet positif sur les névroses;
• amélioration des fonctions cognitives;
• hypnotique;
• réduction des rechutes;
• augmentation de la production de prolactine;
• lutter contre l'obésité et l'indigestion.

Les antipsychotiques atypiques les plus populaires de la nouvelle génération, qui n'ont pratiquement aucun effet secondaire :

Qu'est-ce qui est populaire aujourd'hui ?

TOP 10 des antipsychotiques les plus populaires du moment :

Aussi, nombreux sont ceux qui recherchent des antipsychotiques vendus sans ordonnance, ils sont peu nombreux, mais toujours là :

Examen du médecin

A ce jour, le traitement les troubles mentaux impossible à imaginer sans antipsychotiques, car ils fournissent le nécessaire effet médicinal(sédatif, relaxant, etc.).

Je voudrais également noter qu'il ne faut pas craindre que de tels médicaments affectent négativement l'activité cérébrale, car ces temps sont révolus, après tout, les antipsychotiques typiques ont été remplacés par des antipsychotiques atypiques de nouvelle génération, faciles à utiliser et sans côté effets.

Alina Ulakhly, neurologue, 30 ans

Avis des patients

Critiques de personnes qui ont déjà bu un cours de neuroleptiques.

Antipsychotiques - une boue rare inventée par les psychiatres, n'aide pas à guérir, la pensée ralentit de manière irréaliste, lorsqu'elle est annulée, des exacerbations graves se produisent, ont beaucoup d'effets secondaires, qui par la suite après utilisation prolongée conduire à des maladies graves.

J'ai moi-même bu 8 ans (Truksal), je n'y toucherai plus du tout.

J'ai pris le flupentixol antipsychotique doux pour la névralgie, on m'a également diagnostiqué une faiblesse du système nerveux et une peur sans cause. Pendant les six mois d'admission, il ne restait aucune trace de ma maladie.

Cette section a été créée pour prendre soin de ceux qui ont besoin d'un spécialiste qualifié, sans perturber le rythme habituel de leur propre vie.

J'ai bu de l'abilify pendant environ 7 ans, 40 kg et plus, un estomac malade, j'ai essayé de passer au serdolect, une complication cardiaque .. trouver au moins quelque chose qui aidera ..

SBN 20 ans. Je prends du clonazépam 2mg. N'aide plus. J'ai 69 ans. J'ai dû quitter mon emploi l'an dernier, aidez-moi.

Dérivés de la phénothiazine à structure pipérazine - Classement ATC des médicaments

Cette section du site contient des informations sur les médicaments du groupe - N05AB Dérivés de la phénothiazine à structure pipérazine. Chaque médicament est décrit en détail par les experts du portail EUROLAB.

La classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) est un système international de classification des médicaments. nom latin- Anatomique Thérapeutique Chimique (ATC). Sur la base de ce système, tous les médicaments sont divisés en groupes en fonction de leur principale utilisation thérapeutique. La classification ATC a une structure hiérarchique claire, ce qui facilite la recherche les bons médicaments drogues.

Chaque médicament a sa propre action pharmacologique. L'identification correcte des bons médicaments est une étape fondamentale pour le succès du traitement des maladies. Afin d'éviter des conséquences indésirables, avant d'utiliser certains médicaments, consultez votre médecin et lisez les instructions d'utilisation. Portez une attention particulière aux interactions avec d'autres médicaments, ainsi qu'aux conditions d'utilisation pendant la grossesse.

ATX N05AB Dérivés de la phénothiazine à structure pipérazine :

Médicaments du groupe : Dérivés de la phénothiazine à structure pipérazine

• Mazeptil (solution injectable)
• Mazeptil (comprimés oraux)

• Moditen (comprimés oraux)
• Dépôt Moditen (Solution pour injection intramusculaire)
• Prolinate (Solution pour injection intramusculaire)

• Trazine (comprimés oraux)
• Eskasin (Solution pour injection intramusculaire)

Si vous êtes intéressé par d'autres médicaments et préparations, leurs descriptions et instructions d'utilisation, synonymes et analogues, informations sur la composition et la forme de libération, indications d'utilisation et effets secondaires, méthodes d'application, dosages et contre-indications, notes sur le traitement des enfants avec des médicaments, des nouveau-nés et des femmes enceintes, des prix et des avis sur les médicaments, ou si vous avez d'autres questions et suggestions - écrivez-nous, nous essaierons certainement de vous aider.

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Antipsychotiques - une liste de médicaments de tous les groupes et des médicaments les plus sûrs

Les antipsychotiques sont largement utilisés en psychiatrie - la liste des médicaments est énorme. Les médicaments de ce groupe sont utilisés pour l'excitation excessive du système nerveux central. Beaucoup d'entre eux ont une longue liste de contre-indications, le médecin doit donc les prescrire et prescrire la posologie.

Antipsychotiques - mécanisme d'action

Cette classe de médicaments est apparue récemment. Auparavant, les opiacés, la belladone ou la jusquiame étaient utilisés pour traiter les patients atteints de psychose. De plus, des bromures ont été administrés par voie intraveineuse. Dans les années 1950, on prescrivait aux patients souffrant de psychose antihistaminiques. Cependant, quelques années plus tard, les antipsychotiques de première génération sont apparus. Ils ont obtenu leur nom en raison de l'effet qu'ils ont sur le corps. Du grec "νεῦρον" se traduit littéralement par "neurone" ou "nerf", et "λῆψις" - "capture".

En termes simples, l'effet neuroleptique est l'effet que les médicaments de ce groupe de médicaments ont sur le corps. Ces médicaments diffèrent par de tels effets pharmacologiques:

• avoir un effet hypothermique (les médicaments aident à réduire la température corporelle);
• avoir un effet sédatif (les médicaments calment le patient);
• fournir un effet antiémétique;
• avoir un effet tranquillisant;
• fournir un effet hypotenseur;
• avoir des effets anti-hoquet et antitussifs;
• normaliser le comportement ;
• contribuer à la réduction des réactions végétatives;
• potentialiser l'action des boissons alcoolisées, des analgésiques narcotiques, des tranquillisants et des hypnotiques.

Classification des neuroleptiques

La liste des médicaments de ce groupe est longue. Il existe différents antipsychotiques - la classification comprend la différenciation des médicaments selon divers critères. Tous les antipsychotiques sont conditionnellement divisés dans les groupes suivants:

De plus, les médicaments neuroleptiques sont différenciés selon l'effet clinique du médicament:

Selon la durée d'exposition, les antipsychotiques peuvent être les suivants :

• médicaments à effet à court terme;
• médicaments à action prolongée.

Antipsychotiques typiques

Les médicaments de ce groupe de médicaments se distinguent par des capacités thérapeutiques élevées. Ce sont des antipsychotiques. Lorsqu'ils sont pris, il y a une forte probabilité que des effets secondaires commencent à apparaître. Ces antipsychotiques (la liste des médicaments est longue) peuvent être des dérivés des composés suivants :

Dans le même temps, les phénothiazines se différencient par leur structure chimique dans les composés suivants :

• ayant un noyau pipérazine;
• ayant une liaison aliphatique;
• avec un noyau de pyridine.

De plus, les antipsychotiques (la liste des médicaments est donnée ci-dessous) peuvent être différenciés dans les groupes suivants en fonction de leur efficacité :

• sédatifs;
• médicaments activateurs à action antidépressive;
• antipsychotiques puissants.

Antipsychotiques atypiques

Ce sont des médicaments modernes qui peuvent avoir un tel effet sur le corps:

Les antipsychotiques atypiques présentent les avantages suivants :

• les pathologies motrices sont très rares ;
• faible probabilité de complications;
• l'indicateur de prolactine ne change presque pas;
• facilement, ces médicaments sont excrétés par les organes du système excréteur;
• presque aucun effet sur le métabolisme de la dopamine ;
• plus facile à tolérer par les patients;
• peut être utilisé dans le traitement des enfants.

Antipsychotiques - indications d'utilisation

Les médicaments de ce groupe sont prescrits pour les névroses d'étiologies diverses. Ils sont utilisés dans le traitement des patients de tout âge, y compris les enfants et les personnes âgées. Les antipsychotiques ont les indications suivantes :

• psychoses chroniques et aiguës;
• agitation psychomotrice;
• insomnie chronique;
• vomissements incessants;
• Syndrôme de Tourette;
• troubles somatoformes et psychosomatiques;
• sautes d'humeur;
• phobies;
• troubles du mouvement;
• préparation préopératoire des patients;
• hallucinations et ainsi de suite.

Les effets secondaires des neuroleptiques

La probabilité de développer une réaction indésirable dépend de ces facteurs:

• dosage utilisé ;
• durée du traitement ;
• l'âge du patient ;
• son état de santé ;
• interactions du médicament pris avec d'autres médicaments que le patient boit.

Les effets secondaires les plus courants des neuroleptiques sont :

• violations du système endocrinien, il s'agit le plus souvent de la réaction du corps à l'utilisation à long terme de drogues;
• une augmentation ou une diminution de l'appétit, ainsi qu'un changement de poids;
• somnolence excessive, qui est observée dans les premiers jours de la prise du médicament;
• augmentation du tonus musculaire, troubles de l'élocution et autres manifestations du syndrome des neuroleptiques, l'ajustement posologique aide à corriger la situation.

Un tel effet des neuroleptiques est beaucoup moins fréquent :

• perte de vision temporaire;
• troubles du tube digestif (constipation ou diarrhée);
• problèmes de miction;
• bouche sèche ou salivation sévère;
• tétanos;
• problèmes d'éjaculation.

L'utilisation des neuroleptiques

Il existe plusieurs systèmes de prescription de médicaments dans ce groupe. Les antipsychotiques peuvent être utilisés comme suit :

1. Méthode rapide - la dose est portée à l'optimum en 1-2 jours, puis tout le traitement est maintenu à ce niveau.
2. Accumulation lente - implique une augmentation progressive de la quantité de médicament prise. Après cela, pendant toute la période thérapeutique, il est maintenu à un niveau optimal.
3. Méthode en zigzag - le patient prend le médicament à fortes doses, puis réduit fortement, puis augmente à nouveau. Tout le parcours thérapeutique se déroule à ce rythme.
4. Traitement avec le médicament avec des pauses de 5-6 jours.
5. Thérapie de choc - deux fois par semaine, le patient prend le médicament à très fortes doses. En conséquence, son corps subit un chimiochoc et les psychoses s'arrêtent.
6. Méthode alternée - un schéma selon lequel divers médicaments psychotropes sont appliqués séquentiellement.

Avant de prescrire des antipsychotiques (la liste des médicaments est longue), le médecin procédera à un examen pour déterminer si le patient présente des contre-indications. La thérapie avec des médicaments de ce groupe devra être abandonnée dans chacun de ces cas:

• grossesse;
• la présence de glaucome;
• pathologies dans le travail du système cardiovasculaire;
• allergie aux neuroleptiques;
• état fébrile;
• l'allaitement et ainsi de suite.

De plus, l'effet neuroleptique des médicaments de ce groupe dépend des médicaments pris simultanément avec eux. Par exemple, si un tel médicament est pris avec des antidépresseurs, cela entraînera une augmentation de l'action du premier et du second. Avec un tel duo, la constipation est souvent observée et la pression artérielle augmente. Cependant, il existe aussi des combinaisons indésirables (parfois dangereuses) :

1. La réception simultanée de neuroleptiques et de benzodiazépines peut provoquer une dépression respiratoire.
2. Les antihistaminiques en duo avec des antipsychotiques entraînent un dysfonctionnement du système nerveux central.
3. L'insuline, les anticonvulsivants, les antidiabétiques et l'alcool réduisent l'efficacité des neuroleptiques.
4. L'utilisation simultanée d'antipsychotiques et de tétracyclines augmente la probabilité de lésions hépatiques par des toxines.

Combien de temps les antipsychotiques peuvent-ils être pris ?

Le schéma et la durée du traitement sont prescrits par le médecin. Dans certains cas, le médecin, après avoir analysé la dynamique de la thérapie, peut considérer qu'un cours de 6 semaines est suffisant. Par exemple, les neuroleptiques sédatifs sont pris de cette façon. Cependant, dans la plupart des cas, ce cours ne suffit pas pour obtenir un résultat durable, c'est pourquoi le médecin prescrit un traitement à long terme. Chez certains patients, cela peut durer toute une vie (de courtes pauses sont faites de temps en temps).

Annulation des neuroleptiques

Après l'arrêt médicaments(cela est plus souvent observé lors de la prise de représentants d'un groupe typique), l'état du patient peut s'aggraver. Le syndrome de sevrage des neuroleptiques commence à apparaître littéralement immédiatement. Il disparaît en 2 semaines. Pour soulager l'état du patient, le médecin peut progressivement le faire passer des antipsychotiques aux tranquillisants. De plus, le médecin dans de tels cas prescrit toujours des vitamines B.

Médicaments antipsychotiques - liste

Les antipsychotiques sont présentés dans une grande variété. Un spécialiste a la possibilité de sélectionner les antipsychotiques optimaux pour un patient particulier - il a toujours une liste de médicaments à portée de main. Avant de prendre rendez-vous, le médecin évalue l'état de la personne qui s'est adressée à lui et ce n'est qu'ensuite qu'il décide quel médicament prescrire. En l'absence du résultat souhaité, les antipsychotiques peuvent être réaffectés par un spécialiste - une liste de médicaments vous aidera à choisir un "remplacement". Dans le même temps, le médecin vous prescrira la posologie optimale du nouveau médicament.

Des générations de neuroleptiques

Les antipsychotiques typiques sont représentés par de tels médicaments:

Les antipsychotiques de nouvelle génération les plus populaires sans effets secondaires :

Antipsychotiques - une liste de médicaments sans ordonnance

Il existe peu de médicaments de ce type. Cependant, ne pensez pas que l'automédication avec eux soit sans danger : même les antipsychotiques, vendus sans ordonnance, doivent être pris sous la surveillance d'un médecin. Il connaît le mécanisme d'action de ces médicaments et recommandera la posologie optimale. Médicaments antipsychotiques sans ordonnance - liste des médicaments disponibles :

Les meilleurs antipsychotiques

Les médicaments atypiques sont considérés comme les plus sûrs et les plus efficaces. Les antipsychotiques de la nouvelle génération sont plus souvent prescrits tels que :

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Antipsychotiques : liste

Ces médicaments psychotropes sont principalement utilisés pour traiter la psychose, à petites doses ils sont prescrits pour les non-psychotiques (états névrotiques, psychopathiques). Tous les antipsychotiques ont un effet secondaire en raison de leur effet sur le niveau de dopamine dans le cerveau (diminution, ce qui entraîne des phénomènes de parkinsonisme induit par les médicaments (symptômes extrapyramidaux). Dans ce cas, les patients ressentent une raideur musculaire, des tremblements d'intensité variable, hypersalivation, apparition d'hyperkinésie orale, spasme de torsion, etc. À cet égard, dans le traitement des neuroleptiques, des correcteurs tels que le cyclodol, l'artan, le PK-Merz, etc. sont également prescrits.

L'aminazine (chlorpromazine, largactil) est le premier antipsychotique à effet antipsychotique général, capable d'arrêter les troubles délirants et hallucinatoires (syndrome hallucinatoire-paranoïaque), ainsi que l'excitation maniaque et, dans une moindre mesure, catatonique. À utilisation à long terme peut provoquer une dépression, des troubles de type parkinsonien. La force de l'action antipsychotique de la chlorpromazine dans l'échelle conditionnelle d'évaluation des neuroleptiques est prise comme un point (1,0). Cela vous permet de le comparer avec d'autres antipsychotiques (tableau 4).

Tableau 4. Liste des antipsychotiques

La propazine est un médicament obtenu pour éliminer l'effet dépressif de la chlorpromazine en éliminant l'atome de chlore de la molécule de phénothiazine. Donne un effet sédatif et anti-anxiété dans les troubles névrotiques et anxieux, la présence d'un syndrome phobique. Ne provoque pas de phénomènes prononcés de parkinsonisme, n'a pas d'effet efficace sur le délire et les hallucinations.

La tizercine (lévomépromazine) a un effet anti-anxiété plus prononcé que la chlorpromazine, est utilisée pour traiter les troubles affectifs-délirants et, à petites doses, a un effet hypnotique dans le traitement des névroses.

Les médicaments décrits appartiennent aux dérivés aliphatiques de la phénothiazine, sont disponibles en comprimés de 25, 50, 100 mg, ainsi qu'en ampoules pour injection intramusculaire. Dose maximale pour administration par voie orale 300 mg/jour

Teralen (alimemazine) a été synthétisé plus tard que les autres antipsychotiques phénothiazines aliphatiques. Actuellement produit en Russie sous le nom de "teraligen". Il a un effet sédatif très doux, combiné à un léger effet activateur. Arrête les manifestations du psychosyndrome végétatif, les peurs, l'anxiété, les troubles hypocondriaques et sénestopathiques du registre névrotique, est indiqué pour les troubles du sommeil et les manifestations allergiques. Contrairement à la chlorpromazine, elle n'a aucun effet sur le délire et les hallucinations.

Antipsychotiques atypiques (atypiques)

Le sulpiride (egloil) est le premier médicament atypique synthétisé en 1968. Il n'a pas d'effets secondaires d'action prononcés, il est largement utilisé pour le traitement des troubles mentaux somatisés, avec des syndromes hypocondriaques, sénestopathiques, il a un effet activateur d'action.

Solian (amisulpiride) a une action similaire à l'églonil, est indiqué à la fois pour le traitement des affections avec hypobulie, manifestations apathiques et pour le soulagement des troubles hallucinatoires-délirants.

La clozapine (léponex, azaleptine) n'a pas d'effet extrapyramidal Effets secondaires, révèle un effet sédatif prononcé, mais contrairement à la chlorpromazine ne provoque pas de dépression, est indiqué pour le traitement des syndromes hallucinatoires-délirants et catatoniques. Des complications sous forme d'agranulocytose sont connues.

L'olanzapine (Zyprexa) est utilisée pour traiter à la fois les troubles psychotiques (hallucinatoires et délirants) et les symptômes catatoniques. propriété négative- le développement de l'obésité avec une utilisation prolongée.

La rispéridone (rispolept, spéridan) est l'antipsychotique le plus utilisé du groupe des médicaments atypiques. Il a un effet général d'interruption sur la psychose, ainsi qu'un effet électif sur les symptômes hallucinatoires-délirants, les symptômes catatoniques, les états obsessionnels compulsifs.

Rispolept-consta est un médicament à action prolongée qui assure une stabilisation à long terme de l'état des patients et soulage avec succès les syndromes hallucinatoires-paranoïaques aigus d'origine endogène (schizophrénie). Disponible en bouteilles de 25; 37,5 et 50 mg, administrés par voie parentérale, une fois toutes les trois à quatre semaines.

La rispéridone, comme l'olanzapine, entraîne un certain nombre de complications indésirables au niveau des systèmes endocrinien et cardiovasculaire, ce qui nécessite dans certains cas l'arrêt du traitement. La rispéridone, comme tous les antipsychotiques dont la liste s'allonge chaque année, peut entraîner des complications neuroleptiques pouvant aller jusqu'au SMN. De petites doses de rispéridone sont utilisées pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles phobiques persistants et l'hypocondrie.

La quétiapine (seroquel), comme les autres antipsychotiques atypiques, a un tropisme pour les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine. Il est utilisé pour traiter les syndromes hallucinatoires, paranoïaques, l'excitation maniaque. Enregistré comme médicament à activité antidépressive et stimulante modérément prononcée.

La ziprasidone est un médicament qui agit sur les récepteurs 5-HT-2, les récepteurs de la dopamine D-2, et a également la capacité de bloquer la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. À cet égard, il est utilisé pour traiter les troubles aigus hallucinatoires-délirants et affectifs. Contre-indiqué en présence d'une pathologie du système cardiovasculaire, avec arythmies.

L'aripiprazole est utilisé pour traiter tous les types de troubles psychotiques, il a un effet positif sur la récupération des fonctions cognitives dans le traitement de la schizophrénie.

Le sertindole est comparable à l'halopéridol en termes d'activité antipsychotique, il est également indiqué pour le traitement des états apathiques paresseux, l'amélioration des fonctions cognitives et a une activité antidépressive. Le sertindole doit être utilisé avec prudence lorsqu'il indique une pathologie cardiovasculaire, il peut provoquer des arythmies.

INVEGA (comprimés à libération prolongée de palipéridone) est utilisé pour prévenir les exacerbations des symptômes psychotiques (hallucinatoires-délirants, catatoniques) chez les patients atteints de schizophrénie. La fréquence Effets secondaires comparable au placebo.

Récemment, des matériaux cliniques se sont accumulés, indiquant que les antipsychotiques atypiques n'ont pas une supériorité significative sur les antipsychotiques typiques et sont prescrits dans les cas où les antipsychotiques typiques n'entraînent pas d'amélioration significative de l'état des patients (B. D. Tsygankov, E. G. Agasaryan, 2006 , 2007).

Dérivés de la pipéridine de la série des phénothiazines

La thioridazine (melleril, sonapaks) a été synthétisée afin d'obtenir un médicament qui, ayant les propriétés de l'aminazine, ne provoquerait pas de somnolence prononcée et ne provoquerait pas de complications extrapyramidales. L'action antipsychotique sélective s'adresse aux états d'anxiété, de peur, d'obsessions. Le médicament a un effet activateur.

Neuleptil (propericiazine) détecte un spectre étroit d'activité psychotrope visant à arrêter les manifestations psychopathiques avec excitabilité, irritabilité.

Dérivés de la pipérazine de la phénothiazine

La triftazine (stélazine) est plusieurs fois supérieure à la chlorpromazine en termes de force de l'effet antipsychotique, a la capacité d'arrêter les délires, les hallucinations, les pseudo-hallucinations. Indiqué pour le traitement d'entretien à long terme des états délirants, y compris la structure paranoïaque. A petites doses, il a un effet activateur plus prononcé que la thioridazine. Efficace dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

L'Etaperazine a une action similaire à la triftazine, a un effet stimulant plus doux et est indiquée pour le traitement des hallucinoses verbales et des troubles affectifs et délirants.

La fluorphénazine (moditen, liogen) arrête les troubles hallucinatoires-délirants, a un léger effet désinhibiteur. Le premier médicament qui a commencé à être utilisé comme médicament à action prolongée (moditen-depot).

La thioproperazine (mazheptil) a une action antipsychotique très puissante mettant fin à la psychose. Mazeptil est généralement prescrit lorsque le traitement par d'autres neuroleptiques n'a aucun effet. A petites doses, le mazeptil aide bien dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs avec des rituels complexes.

Dérivés de butyrophénone

L'halopéridol est l'antipsychotique le plus puissant qui ait large éventail Actions. Arrête tous les types d'excitation (catatonique, maniaque, délirante) plus rapidement que la triftazine et élimine plus efficacement les manifestations hallucinatoires et pseudo-hallucinatoires. Il est indiqué pour le traitement des patients présentant la présence d'automatismes mentaux. Il est utilisé dans le traitement des troubles oniroïdes-catatoniques. A petites doses, il est largement utilisé pour traiter les troubles de type névrose (troubles obsessionnels compulsifs, syndromes hypocondriaques, sénestopathie). Le médicament est utilisé sous forme de comprimés, solution pour injection intramusculaire, en gouttes.

Halopéridol-décanoate - un médicament à action prolongée pour le traitement des états délirants et hallucinatoires-délirants; indiqué en cas de développement de délires paranoïaques. L'halopéridol, comme le mazheptil, provoque des effets secondaires prononcés avec raideur, tremblements et un risque élevé de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Le trisedyl (triflupéridol) a une action similaire à l'halopéridol, mais son action est plus puissante. Il est le plus efficace dans le syndrome d'hallucinose verbale persistante (schizophrénie hallucinatoire-paranoïaque). Contre-indiqué dans les lésions organiques du système nerveux central.

Dérivés du thioxanthène

Truxal (chlorprothixène) est un neuroleptique à effet sédatif, a un effet anxiolytique et est efficace dans le traitement des troubles hypocondriaques et sénestopathiques.

Fluanxol a un effet stimulant prononcé à petites doses dans le traitement de l'hypobulie et de l'apathie. A fortes doses, il stoppe les troubles délirants.

Klopiksol a un effet sédatif, est indiqué dans le traitement des états anxieux-délirants.

Klopiksol-akufaz arrête les exacerbations de la psychose, est utilisé comme médicament à action prolongée.

Effets secondaires

Antipsychotiques typiques (triftazine, étapérazine, mazheptil, halopéridol, moditen)

Les principaux effets secondaires forment le syndrome des neuroleptiques. Les principaux symptômes sont des troubles extrapyramidaux avec une prédominance de troubles hypo ou hyperkinétiques. Les troubles hypokinétiques comprennent le syndrome parkinsonien d'origine médicamenteuse avec une augmentation du tonus musculaire, de la rigidité, de la raideur et de la lenteur des mouvements et de la parole. Les troubles hyperkinétiques comprennent les tremblements, l'hyperkinésie (choréiforme, athétoïde, etc.). Le plus souvent, des combinaisons de troubles hypo- et hyperkinétiques sont observées, exprimées dans divers rapports. Des dyskinésies sont également observées assez souvent et peuvent être de nature hypo- et hyperkinétique. Ils sont localisés dans la bouche et se manifestent par des spasmes des muscles du pharynx, de la langue, du larynx. Dans certains cas, les signes d'akathisie s'expriment par des manifestations d'agitation, d'agitation motrice. Un groupe spécial d'effets secondaires comprend la dyskinésie tardive, qui se traduit par des mouvements involontaires des lèvres, de la langue, du visage et parfois par le mouvement choréiforme des membres. Les troubles autonomes s'expriment sous forme d'hypotension, de transpiration, de troubles visuels, de troubles dysuriques. Il existe également des phénomènes d'agranulocytose, de leucopénie, de troubles de l'accommodation, de rétention urinaire.

Le syndrome neuroseptique malin (SMN) est une complication rare mais potentiellement mortelle du traitement neuroleptique, accompagnée d'un état fébrile, d'une rigidité musculaire, de troubles autonomes. Cette condition peut entraîner une insuffisance rénale et résultat mortel. Le jeune âge, l'épuisement physique, les maladies intercurrentes peuvent constituer des facteurs de risque du SMN. La fréquence du SMN est de 0,5 à 1 %.

Antipsychotiques atypiques

Les effets de la clozapine, de l'alanzapine, de la rispéridone, de l'aripéprazole s'accompagnent à la fois de phénomènes de neurolepsie et de modifications importantes de l'état du système endocrinien, ce qui entraîne une augmentation du poids corporel, de la boulimie, une augmentation du niveau de certaines hormones (prolactine, etc. ), très rarement, mais des phénomènes peuvent être observés ZNS. Lorsqu'il est traité par la clozapine, il existe un risque de crises d'épilepsie et agranulocytose. L'utilisation de seroquel entraîne une somnolence, des maux de tête, une augmentation des taux de transaminases hépatiques et une prise de poids.

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Traitement des syndromes psychopathologiques

Traitement des syndromes psychopathologiques Neuroleptiques Antidépresseurs Tranquillisants Psychostimulants, stabilisateurs de l'humeur, nootropiques Thérapie de choc La principale méthode de traitement de divers syndromes psychopathologiques est la thérapie.

Antidépresseurs : liste, noms

Traitement des syndromes psychopathologiques Neuroleptiques Antidépresseurs Tranquillisants Psychostimulants, thymorégulateurs, nootropiques Thérapie de choc Ces médicaments ont un effet sélectif sur la dépression.

Tranquillisants : liste

Traitement des syndromes psychopathologiques Neuroleptiques Antidépresseurs Tranquillisants Psychostimulants, stabilisateurs de l'humeur, nootropiques Thérapie de choc Les tranquillisants sont des agents psychopharmacologiques qui soulagent l'anxiété, la peur, les émotions.

Psychostimulants, stabilisateurs de l'humeur, nootropiques

Traitement des syndromes psychopathologiques Neuroleptiques Antidépresseurs Tranquillisants Psychostimulants, stabilisateurs de l'humeur, nootropiques Thérapie de choc Psychostimulants Les psychostimulants sont des agents qui provoquent une activation et augmentent l'efficacité.

Thérapie de choc

Traitement des syndromes psychopathologiques Neuroleptiques Antidépresseurs Tranquillisants Psychostimulants, thymorégulateurs, nootropiques Thérapie de choc La thérapie insulincomateuse a été introduite en psychiatrie par M. Zakel v.

Les dérivés de la phénothiazine constituent l'un des groupes de médicaments les plus importants pharmacologie moderne utilisé dans le traitement des troubles mentaux et d'autres pathologies. La découverte des effets neuroleptiques et antipsychotiques a été faite par hasard, lors du développement des médicaments antiallergiques. En plus des propriétés de base, ils se caractérisent par un large éventail d'effets sur le corps humain, qui dépend en grande partie de la structure chimique des composés.

description générale

Les dérivés de la phénothiazine sont les principaux représentants des neuroleptiques modernes. La phénothiazine, dont les substances de ce groupe pharmacologique, était auparavant utilisé en médecine comme vermifuge et antiseptique, mais il a maintenant perdu son importance. Aujourd'hui, il est utilisé en agriculture comme agent insecticide et vermifuge. Cette substance n'a ni propriétés psychotiques ni neurotropes.

En 1945, des chercheurs français ont découvert que lorsque des radicaux N-dialkylaminoalkyle sont introduits dans sa formule, des composés à activité neuroleptique peuvent être obtenus.

De manière générale, la structure chimique des dérivés neuroleptiques peut être représentée comme suit :

Action pharmacologique

Parmi les médicaments dérivés de la phénothiazine, des médicaments ont été obtenus qui ont l'effet suivant :

• antihistamine;
• antispasmodique;
• antipsychotique;
• sédatif;
• antidépresseur;
• hypothermique (diminution de la température corporelle);
• antiarythmique;
• vasodilatateur;
• antiémétique;
• augmentation de l'activité d'autres médicaments: analgésiques, anticonvulsivants et hypnotiques.

En raison de la nature douce de l'effet sédatif, ces médicaments sont appelés tranquillisants (du latin tran-quillns - calme, calme). Avec le développement des moyens de ce groupe, les médecins ont la possibilité d'intervenir dans les processus mentaux d'une personne. Le mécanisme principal de leur action est de bloquer l'effet de l'adrénaline sur la formation réticulaire du cerveau. Ce processus implique le système cortex hypophyso-surrénalien.

Le premier médicament à être largement utilisé était l'Aminazine. 10 ans après sa réception, il était déjà utilisé par environ 50 millions de personnes. Au total, environ 5000 dérivés de phénothiazine ont été synthétisés. Parmi ceux-ci, une quarantaine sont activement utilisés dans la pratique thérapeutique.

Champ d'application des neuroleptiques - dérivés de la phénothiazine

Les antipsychotiques sont utilisés dans les maladies suivantes :

• Troubles mentaux : schizophrénie ; neurasthénie; délire, hallucinations; névroses; insomnie; anxiété et peur; tension émotionnelle; excitabilité accrue; fièvre blanche et autres.
• Troubles vestibulaires.
• Chirurgie : sous forme d'anesthésie générale combinée.

Certains médicaments ont une propriété neuroleptique plus prononcée, tandis que d'autres sont des antipsychotiques actifs. Les dérivés de la phénothiazine des séries aliphatique et pipérazine associent une activité antipsychotique (élimination des délires, des automatismes) et un effet sédatif.

Propriétés physicochimiques

Les principales propriétés de ces composés sont :

• Apparence - poudres cristallines blanches (certaines avec une teinte crémeuse), inodore.
• Hygroscopicité (absorbe l'humidité de l'air).
• Bonne solubilité dans l'eau, les alcools, le chloroforme. Les composés sont insolubles dans l'éther et le benzène.
• Oxydation rapide. Dans ce cas, un radical peut être séparé, des sulfoxydes, de l'acide nitrique et d'autres substances se forment. Le processus est accéléré par l'action de la lumière. En chimie, l'acide sulfurique, le bromate ou l'iodate de potassium, l'eau de brome, le peroxyde d'hydrogène, la chloramine et d'autres réactifs sont utilisés pour oxyder ces composés.
• Les produits d'oxydation des dérivés sont facilement solubles dans les solvants organiques. Ils sont peints de couleurs vives (rouge-rose, jaune-rose, lilas). Cette propriété est utilisée pour détecter et quantifier les médicaments à base de phénothiazine ainsi que leurs métabolites dans divers fluides biologiques.
• Manifestation des propriétés de base. Lorsqu'ils réagissent avec des acides, ils forment des sels qui ont les mêmes propriétés de solubilité.
• A la lumière, ces substances et leurs solutions peuvent acquérir une couleur rosée.

Les dérivés de la phénothiazine ne se trouvent pas dans la nature. Ils sont obtenus synthétiquement par extraction avec des solvants organiques à partir de solutions aqueuses alcalines. Les médicaments sont stockés dans un endroit sec et sombre, hermétiquement fermé (pour les protéger de l'oxydation).

Pharmacocinétique

Les antipsychotiques, dérivés de la phénothiazine, sont absorbés dans la circulation sanguine principalement dans les intestins. Comme ils sont de nature hydrophobe, cela facilite leur interaction avec les protéines. Ils sont principalement localisés dans le cerveau, le foie et les reins.

L'excrétion des dérivés de la phénothiazine se produit dans l'urine et en partie dans les fèces. Dans les urines, ils sont détectés principalement sous forme de métabolites, qui peuvent être de plusieurs dizaines de types lors de la prise du médicament. La transformation biologique de ces substances dans le corps humain se produit selon les principales réactions suivantes :

• oxydation, formation de sulfoxydes, sulfones ;
• déméthylation;
• hydroxylation aromatique.

Toxicologie

Comme avec d'autres médicaments psychotropes, des effets secondaires et toxiques se manifestent également dans les dérivés de la phénothiazine. En chimie toxicologique, un grand nombre d'intoxications sont décrites, qui surviennent souvent lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments (antibiotiques, insuline, barbituriques et autres). La prise de ces médicaments à fortes doses peut être mortelle.

Ces substances peuvent s'accumuler dans le corps humain. Les doses thérapeutiques sont excrétées lentement (par exemple, "Aminazine" à une dose de 50 mg / jour est excrétée dans les 3 semaines). La nature de l'intoxication par des médicaments contenant des dérivés de la phénothiazine dépend de l'âge, du sexe, de la dose et ne présente pas de symptômes spécifiques. Après la mort, ces composés et leurs métabolites sont capables de persister dans le corps humain pendant 3 mois. Le diagnostic des patients intoxiqués est effectué en examinant l'urine et le sang.

La détermination quantitative des dérivés est réalisée par plusieurs méthodes :

• titrage acido-basique;
• cérimétrie (titrage redox au cérium) ;
• méthode spectrophotométrique (utilisée pour analyser les médicaments fabriqués en usine);
• méthode de Kjeldahl ;
• iodométrie;
• méthode photocolorimétrique;
• gravimétrie;
• titrage complexométrique indirect.

Classification

Par la nature de l'action pharmacologique prononcée, on distingue 2 groupes principaux de ces médicaments:

• dérivés 10-alkyliques (effet neuroleptique, sédatif et antiallergique);
• Dérivés 10-acylés (utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires).

Les dérivés alkylés de la phénothiazine comprennent "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Ils ont un groupe lipophile avec un azote tertiaire en position 10 (voir le schéma structurel ci-dessus). Les dérivés acylés comprennent "Moracizin", "Etacizin", qui contiennent un groupe carboxyle dans la structure des molécules actives.

Il existe également une autre classification - selon la nature des radicaux au niveau des atomes d'azote. Caractéristiques comparatives les actions des dérivés de la phénothiazine et leur répartition sur cette base sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Parmi les médicaments de la nouvelle génération, on distingue :

• antidépresseurs ("Ftoratsizin");
• des fonds qui dilatent les vaisseaux coronaires ("Nonahlazin");
• médicaments antiarythmiques ("Etacizin", "Etmozin");
• antiémétiques ("Thiééthylpérazine").

Dérivés aliphatiques

Les dérivés aliphatiques de la phénothiazine comprennent des médicaments tels que :

• Chlorhydrate de chlorpromazine ( appellations commerciales- "Largaktil", "Aminazin", "Plegomazin").
• Lévomépromazine (méthotriméprazine, Tizercin, Nozinan).
• Alimémazine (Teralen, Teraligen).
• Piportil ("Pipothiazine").
• Propazine ("Promazin").

L'un des médicaments les plus largement utilisés dans ce groupe est la chlorpromazine. Il a l'effet suivant :

• antipsychotique (réduit le délire, les hallucinations chez les patients atteints de schizophrénie, réduit l'agressivité);
• sédatif (élimination de l'affect, réduction de l'activité physique, élimination des psychoses aiguës);
• somnifères (à fortes doses);
• anxiolytique (diminution de la peur, de l'anxiété, de la tension) ;
• antiémétique (parfois utilisé pour éliminer les vomissements sévères);
• anti-allergique (bloquant récepteurs de l'histamine);
• relaxant musculaire (relaxation musculaire);
• hypothermique (diminution de la température corporelle due à la suppression du centre thermorégulateur de l'hypothalamus);
• augmentation de l'anesthésie, des hypnotiques et d'autres médicaments qui dépriment le système nerveux central.

Dérivés de la pipérazine

Les dérivés de pipérazine des phénothiazines comprennent :

• Métérazine.
• Prochlorpérazine.
• Chlorhydrate de fluphénazine ("Ftorphénazine", "Fluphénazine", "Moditen").
• Etalerazin.
• Thioproperazine.
• Fluphénazine-décanoate ("Moditen-dépôt").
• Mazeptil.
• Chlorhydrate de trifluopérazine ("Triftazin", "Stelazin").
• Perphénazine.
• Métofenazat ("Frenolone").

Ces médicaments sont plus actifs en tant qu'antipsychotiques, mais ils provoquent également des effets secondaires plus prononcés (troubles extrapyramidaux). Frenolon a le moins de telles complications.

Un antipsychotique typique du groupe des dérivés de la phénothiazine est la trifluopérazine. Il a un effet plus actif dans le traitement de la psychose que la chlorpromazine. L'action sédative et adrénobloquante est réduite. La perphénazine et la trifluopérazine sont souvent utilisées comme antiémétiques efficaces dans les maladies causées par l'exposition aux radiations. Moditen-depot se caractérise par une action plus longue que les autres médicaments de ce groupe (l'effet thérapeutique dure 1 à 2 semaines).

Dérivés de la pipéridine

Le groupe des dérivés de la pipéridine phénothiazine comprend les médicaments suivants :

• Thioridazine (Sonapax).
• Périciazine ("Neuleptil").
• Pipothiazine ("Piportil").
• Melleril.
• Thiodazine.

Ces médicaments sont moins actifs et ont moins Effets secondaires. Ils ont un bon effet sédatif sans somnolence. En raison de leur plus grande sécurité, ils sont souvent prescrits aux patients âgés. Cependant, pris à fortes doses, ils peuvent provoquer des effets cardiotoxiques et une destruction de la rétine. La pipothiazine a actions à long terme dans un délai d'un mois, il est donc utilisé dans le traitement des troubles mentaux graves en milieux ambulatoires.

Contre-indications et surdosage

Les contre-indications concernant l'utilisation d'antipsychotiques typiques de chacun des trois groupes indiqués ci-dessus sont données dans le tableau :

Nom du médicament	Restrictions	Surdosage
"Chlorpromazine"	1. Grossesse et période d'allaitement. 2. Intolérance individuelle aux composants. 3. Coma, dépression du système nerveux central. 4. Hépatique ou insuffisance rénale sous forme sévère. 5. Lithiase biliaire et lithiase urinaire. 6. Violation aiguë circulation cérébrale et des lésions cérébrales dans la période aiguë. 7. Réduction de la production d'hormones glande thyroïde. 8. Insuffisance cardiaque au stade de décompensation, pathologies graves du système cardiovasculaire. 9. Thromboembolie, maladies du sang. 10. Lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal (en période aiguë). 11. Glaucome à angle fermé. 12. L'âge des enfants jusqu'à 1 an.	syndrome des neuroleptiques (tonus musculaire élevé, les troubles mentaux, fièvre), hypotension, toxicité hépatique, hypothermie
"Trifluopérazine"	1. pp. 1-4, 8, 9 de la préparation précédente. 2. L'âge des enfants jusqu'à 3 ans.	Hypotension, arythmie, tachycardie, troubles de la perception visuelle et des réflexes, choc, convulsions, désorientation, dépression respiratoire, agitation, hypothermie, pupilles dilatées.
"Thioridazine"	1. pp. 1-4, 6, 8, 12 (voir "Chlorpromazine"). 2. Maladie de la porphyrine. 3. Dépression. 4. Avec prudence, nommez les patients atteints de pathologies selon les paragraphes. 4, 7, 10, 11 (voir "Chlorpromazine"), ainsi que l'abus d'alcool, le cancer du sein, l'hyperplasie prostate, épilepsie, altération de la fonction respiratoire, syndrome de Reye et à un âge avancé.	Somnolence, troubles de la miction, coma, désorientation, bouche sèche, hypotension, convulsions, dépression respiratoire.

Effets secondaires

La plupart des neuroleptiques à base de phénothiazine sont "typiques" en termes d'effets secondaires, c'est-à-dire qu'ils provoquent des troubles extrapyramidaux (signes de parkinsonisme) :

• augmentation du tonus musculaire;
• tremblement;
• ralentissement moteur (ralentissement des mouvements actifs);
• visage en forme de masque, clignement des yeux rare ;
• gel dans une position et autres symptômes qui augmentent progressivement.

La prise d'antipsychotiques du groupe des dérivés de la phénothiazine entraîne les effets secondaires les plus courants suivants :

• désorientation dans l'espace;
• réactions allergiques sur la peau et les muqueuses, pigmentation, sensibilité au soleil;
• violation cycle menstruel;
• galactorrhée (sécrétion anormale de lait par les glandes mammaires, non associée à l'allaitement);
• contractions spastiques des muscles du visage et du cou;
• impuissance;
• augmentation mammaire;
• hyperthermie;
• abaisser la tension artérielle et ses fluctuations;
• agitation, agitation;
• tachycardie;
• somnolence;
• diminution de la production des glandes salivaires et digestives, sensation de bouche sèche ;
• détérioration de la motilité du tube digestif;
• l'anémie hémolytique;
• rétention urinaire.

Beaucoup de ces médicaments créent une dépendance lorsqu'ils sont pris pendant une longue période.

Interaction avec d'autres médicaments

Les restrictions à la co-administration de dérivés de phénothiazine sont associées aux phénomènes qu'entraîne un surdosage et aux effets secondaires. Il n'est pas recommandé de les combiner avec les substances suivantes :

• alcool (propriétés sédatives accrues);
• médicaments qui réduisent la pression artérielle dans l'hypertension, bêta-bloquants (développement d'une hypotension orthostatique);
• Bromkriptine (une augmentation de la concentration de prolactine dans le sang, entraînant des troubles hormonaux);
• médicaments qui dépriment le système nerveux central (anticonvulsivants, analgésiques narcotiques, barbituriques, hypnotiques) - survenue d'états dépressifs sévères et d'autres troubles mentaux;
• médicaments pour le traitement de l'hyperthyroïdie (augmentation de la sécrétion de la glande thyroïde) et produits contenant du lithium, car cela augmente la probabilité de troubles extrapyramidaux et augmente leur gravité;
• anticoagulants (développement d'agranulocytose, se manifestant cliniquement sous la forme de fréquentes maladies infectieuses, lésions ulcéreuses des muqueuses ; ses complications sont l'hépatite toxique, la pneumonie, l'entéropathie nécrotique).

Plus d'informations sur les indications, les contre-indications et les effets secondaires peuvent être trouvées dans les instructions de ces médicaments.

Antipsychotiques typiques

Dérivés de la phénothiazine

a) Dérivés aliphatiques

Chlorhydrate de chlorpromazine (Aminazine, Largactil, Plegomazine), lévomépromazine (Tizercin, Nozinan);

b) Dérivés de pipérazine

Chlorhydrate de perphénazine (Étapérazine), chlorhydrate de trifluopérazine (Triftazine, Stelazin), chlorhydrate de fluphénazine (Ftorphénazine, Moditen), décanoate de fluphénazine (Moditen-dépôt);

c) Dérivés de la pipéridine

Thioridazine (Sonapax), pipothiazine (Piportil). Dérivés de butyrophénone

Halopéridol (Haldol, Halofen, Trancodol), dropéridol. Dérivés du thioxanthène

Chlorprothixène (Truxal).

a) Dérivés aliphatiques

La chlorpromazine est l'un des principaux représentants des neuroleptiques du groupe des phénothiazines. Le médicament a un effet antipsychotique, sédatif prononcé, ainsi qu'un effet anxiolytique, potentialise l'action des narcotiques, des hypnotiques et d'un certain nombre d'autres médicaments qui dépriment le système nerveux central.

L'effet antipsychotique du médicament est principalement dû à sa capacité à éliminer les délires et les hallucinations chez les patients atteints de schizophrénie et d'autres psychoses, ce qui est réalisé par le blocage des récepteurs postsynaptiques 0 2 dans le système mésolimbique. L'effet sédatif est associé à l'effet inhibiteur de la chlorpromazine sur la formation réticulaire ascendante du tronc cérébral en raison du blocage des récepteurs a-adrénergiques et se manifeste par une sédation générale, l'élimination des réactions affectives et une diminution de l'activité motrice au cours des troubles émotionnels, mentaux et l'excitation motrice. A fortes doses, la chlorpromazine provoque un effet hypnotique (sommeil superficiel). L'effet anti-politique se manifeste dans la réduction de la peur, de l'anxiété, de l'agitation et de la tension mentale.

La chlorpromazine a un effet relaxant sur les muscles centraux. L'effet myorelaxant de la chlorpromazine est dû à l'inhibition de la régulation supraspinale du tonus musculaire. Le médicament a un effet antiémétique

effet, qui est associé au blocage des récepteurs de la dopamine D 2 dans la zone de départ (déclencheur) du centre du vomissement. Cet effet de la chlorpromazine est parfois utilisé pour contrôler les vomissements sévères.

L'effet hypothermique caractéristique de la chlorpromazine est associé à une inhibition du centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le médicament augmente le transfert de chaleur et favorise l'hypothermie avec une diminution de la température. environnement. Cet effet peut être utilisé dans l'hypothermie artificielle (refroidissement du corps dans le contexte de la désactivation du centre de thermorégulation avec la chlorpromazine). Le renforcement de l'effet hypothermique de la chlorpromazine est facilité par le blocage des récepteurs α-adrénergiques des vaisseaux cutanés provoqué par celle-ci, ce qui augmente le transfert de chaleur de la peau.

La chlorpromazine augmente la sécrétion de prolactine dans l'hypophyse antérieure, qui est associée au blocage des récepteurs de la dopamine 0 2 et à l'élimination de l'action de la dopamine sur la production de cette hormone (la dopamine est un facteur hypothalamique qui inhibe la libération de prolactine) . Une augmentation du taux de prolactine dans le sang entraîne une augmentation de la lactation, une diminution de la production d'hormones gonadotropes et, par conséquent, un trouble du cycle menstruel, le développement de la galactorrhée, de la gynécomastie et de l'impuissance.

La chlorpromazine est caractérisée par des troubles extrapyramidaux (parkinsonisme médicamenteux, etc.), qui sont associés à un blocage de la dopamine D 2 -peuen-teurs dans le néostriatum.

Le blocage des récepteurs α-adrénergiques périphériques des vaisseaux entraîne une diminution de la pression artérielle. La chlorpromazine peut provoquer une hypotension orthostatique. Dans le mécanisme de l'effet hypotenseur de la chlorpromazine, l'inhibition de l'effet activateur du centre vasomoteur sur les vaisseaux périphériques joue également un rôle. L'hypotension peut entraîner une tachycardie réflexe.

L'effet M-anticholinergique périphérique se manifeste par une diminution de la sécrétion des glandes salivaires, bronchiques et digestives, une diminution de la motilité tube digestif. Peut-être le développement d'autres effets de type atropine.

Le médicament a un effet antihistaminique, qui est associé à sa capacité à bloquer les récepteurs H de l'histamine. Le blocage des récepteurs centraux de l'histamine H2 est l'un des composants du mécanisme de l'action sédative de la chlorpromazine. Le blocage des récepteurs périphériques H2 a un effet anti-allergique.

Lorsqu'il est pris par voie orale, le médicament est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal. Il se lie aux protéines plasmatiques à environ 90 %. Métabolisé dans le foie, formant plus de 150 métabolites, dont la moitié est pharmacologiquement active ; Il est excrété principalement par les reins sous forme de métabolites et sous forme inchangée et par le tractus gastro-intestinal. Durée effet thérapeutique la chlorpromazine est de 6 heures.Avec une utilisation prolongée du médicament, une dépendance se développe.

Les indications d'utilisation du médicament sont la schizophrénie et d'autres psychoses, l'agitation psychomotrice, l'état maniaque chez les patients atteints de psychose maniaco-dépressive, les états hallucinatoires-délirants aigus, les psychoses avec agressivité, l'anxiété, la peur, le stress émotionnel. De plus, la chlorpromazine est utilisée dans la préparation de l'anesthésie (prémédication), la potentialisation de l'anesthésie ; pour le soulagement des vomissements sévères, du hoquet.

Les effets secondaires les plus courants et les plus graves de la chlorpromazine sont les troubles extrapyramidaux. Ceux-ci comprennent des symptômes de parkinsonisme (tremblements, rigidité musculaire, retard moteur) qui peuvent

peut augmenter progressivement. Ces symptômes disparaissent après l'arrêt du médicament ou peuvent être atténués par la prise d'anticholinergiques centraux (voir chapitre 13 « Médicaments antiparkinsoniens »). D'autres manifestations de ces troubles comprennent la dystonie aiguë (contractions spastiques du visage, du cou, du dos), qui peuvent apparaître après la prise des premières doses du médicament, et l'akathisie (agitation, agitation). En cas d'utilisation prolongée de chlorpromazine (pendant plusieurs années), une dyskinésie tardive (tardive) (mouvements excessifs involontaires du visage, des lèvres, du cou) peut survenir. La dyskinésie tardive ne disparaît pas après l'arrêt du médicament et n'est pas traitable. complication dangereuse le traitement est le syndrome malin des neuroleptiques (augmentation du tonus des muscles squelettiques, hyperthermie, troubles végétatifs : fluctuations de la pression artérielle, tachycardie, etc.).

D'autres effets secondaires du médicament comprennent la somnolence, la désorientation, la diminution de la pression artérielle, l'hypotension orthostatique, les troubles neuroendocriniens (hypothermie, galactorrhée, aménorrhée, impuissance). Caractérisé par des effets de type atropinique (trouble de l'accommodation, bouche sèche, rétention urinaire, constipation) ; des manifestations allergiques sur la peau et les muqueuses, une agranulocytose, une anémie hémolytique, une photosensibilisation et une pigmentation cutanée, une dermatite de contact sont possibles.

La chlorpromazine est contre-indiquée dans le coma, la dépression, les maladies graves du foie et des reins; dysfonctionnement des organes hématopoïétiques; myxoedème ; grossesse.

La lévomépromazine est similaire à la chlorpromazine en termes de mécanisme d'action et de propriétés pharmacologiques, mais surpasse la chlorpromazine dans sa capacité à potentialiser les effets des substances narcotiques et analgésiques, hypothermiques, adrénobloquants, action antihistaminique, et lui est inférieure en activité anticholinergique et action antiémétique . Une différence importante entre la lévomépromazine et la chlorpromazine est la présence d'une certaine activité antidépressive dans la première.

La chlorpromazine provoque un effet sédatif rapide, ce qui lui permet d'être utilisée dans les psychoses aiguës.

b) Dérivés de pipérazine

La trifluopérazine est l'un des antipsychotiques les plus actifs avec un effet activateur (énergisant) modéré. Le médicament a un effet plus prononcé sur les symptômes productifs de la psychose que la chlorpromazine. L'effet antiémétique est également plus prononcé. En comparaison avec la chlorpromazine, il a un effet adrénobloquant faible, sédatif moins prononcé, action hypotensive, dans une moindre mesure potentialise l'action des hypnotiques, des anesthésiques, de l'alcool. Le médicament provoque souvent des troubles extrapyramidaux.

La perphénazine et la trifluopérazine ont un effet antiémétique prononcé et, en plus d'être utilisées comme antipsychotiques, sont utilisées comme antiémétiques dans le mal des rayons.

La fluphénazine a un puissant effet antipsychotique, qui est combiné à un certain effet activateur, et provoque des effets secondaires extrapyramidaux. En comparaison avec la chlorpromazine, l'effet sédatif et l'effet sur la tension artérielle sont moins prononcés.

Le décanoate de fluphénazine est un médicament à action prolongée obtenu par estérification de la fluphénazine avec un résidu d'acide caprique, ce qui augmente le poids moléculaire relatif du médicament et le rend hautement lipophile. Après une seule injection intramusculaire solution d'huile le médicament est progressivement libéré et procure un effet thérapeutique pendant 1 à 2 semaines ou plus.

c) Dérivés de la pipéridine

Les médicaments de ce groupe se caractérisent par une activité antipsychotique modérée et une plus faible capacité à provoquer des troubles extrapyramidaux et des effets secondaires neuroendocriniens par rapport à la chlorpromazine, ils ont un effet sédatif modéré, ne provoquent pas de somnolence et ont une activité anticholinergique. En raison de la plus faible incidence d'effets secondaires dans les médicaments de ce sous-groupe par rapport aux autres dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la pipéridine sont particulièrement intéressants pour une utilisation chez les patients âgés. Les représentants de ce groupe de médicaments sont la thioridazine et la pipothiazine.

La thioridazine, par rapport à la chlorpromazine, a des propriétés antipsychotiques et sédatives moins prononcées, ne provoque pas de somnolence, de dépression, a un effet antidépresseur dans la dépression endogène et a une activité anticholinergique prononcée; comparé à la chlorpromazine, il provoque des troubles extrapyramidaux dans une moindre mesure, les troubles moteurs sont moins fréquents lors de son utilisation que lors de l'utilisation d'autres antipsychotiques. En raison de la plus faible incidence d'effets secondaires par rapport aux autres dérivés de la phénothiazine, le médicament est particulièrement indiqué chez les patients âgés. Lors de l'utilisation du médicament à fortes doses, des effets cardiotoxiques et une dégénérescence rétinienne sont possibles.

La pipothiazine à faible dose bloque les récepteurs présynaptiques de la dopamine 0 2 , ce qui facilite la transmission dopaminergique et conduit à un effet activateur.

L'utilisation du médicament à fortes doses entraîne un blocage des récepteurs postsynaptiques 0 2, ce qui réduit l'activité des influences dopaminergiques et provoque l'apparition d'un effet anti-délirant et anti-hallucinatoire.

La durée de l'effet antipsychotique de la pipothiazine est de 3 à 4 semaines, ce qui la rend pratique pour prescrire des patients atteints de schizophrénie en ambulatoire.

Les dérivés de la série des phénothiazines, ainsi que d'autres médicaments psychotropes, antihistaminiques et cardiovasculaires, en plus de l'effet thérapeutique réel, présentent des effets secondaires et toxiques. Attention particulière provoque un effet photosensibilisant prononcé des dérivés de phénothiazine. L'intoxication aux dérivés de la phénothiazine (domestique et suicidaire, erreurs médicales) entraîne souvent la mort.

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Analyse des dérivés de la phénothiazine
TABLE DES MATIÈRES

INTRODUCTION

Après la découverte de l'activité pharmacologique des dérivés de phénothiazine N-substitués (FNT), un grand nombre de substances ayant des effets antipsychotiques, antihistaminiques, anticholinergiques, sédatifs et antiarythmiques ont été synthétisés.

Les médicaments suivants sont activement utilisés dans la pratique pharmaceutique : alimémazine (teralen, France) ; lévomépromazine (tizercin, Hongrie); promazine (propazine, Russie); chlorpromazine (chlorpromazine, Russie); méthophénazine (frénolone, Hongrie); perphénazine (étapérazine, Russie); prochlorpénazine (métazine, Russie); la thiopropérazine (Mazeptil, France) ; trifluopérazine (stelazine, Royaume-Uni); flupentixol (fluanxol, Danemark); fluphénazine (Mirenil, Pologne; Moditen, Royaume-Uni); proliné, Inde; périciazine (neuleptil, France, Inde) ; la pipothiazine (piportyl, France) ; thioridazine (Melleryl, Suisse, Turquie); sonapaks, Pologne ; thiodazine et thioryl, Inde.

Les dérivés de la série des phénothiazines, ainsi que d'autres médicaments psychotropes, antihistaminiques et cardiovasculaires, en plus de l'effet thérapeutique réel, présentent des effets secondaires et toxiques. Une attention particulière est attirée sur l'effet photosensibilisant prononcé des dérivés de phénothiazine. L'intoxication aux dérivés de la phénothiazine (domestique et suicidaire, erreurs médicales) entraîne souvent la mort.

Un grand nombre d'intoxications par ces composés ont été décrites, souvent en association avec d'autres substances médicamenteuses (barbituriques, dérivés de l'acide isonicotinique, imizine, antibiotiques, insuline...).

C'est pourquoi l'étude des dérivés de la phénothiazine est un sujet pertinent et d'actualité.

Le but et les objectifs du travail est de consolider et de généraliser les connaissances théoriques sur l'analyse des dérivés de la phénothiazine.

Chapitre 1 FONDEMENTS THÉORIQUES DE L'ANALYSE DES DÉRIVÉS DES PHENOTHIAZINES

1.1 Classification des dérivés de la phénothiazine

La phénothiazine est un système hétérocyclique fusionné constitué d'une hétérocyclathiazine à six chaînons et de deux noyaux benzéniques (Fig. 1.1).

Riz. 1.1 Formule générale de la phénothiazine

La phénothiazine est l'un des groupes les plus importants et les plus prometteurs substances médicinales en pharmacie et pharmacologie modernes.

Les médicaments les plus intéressants sont les dérivés de la phénothiazine dans lesquels l'atome d'hydrogène en "N" est remplacé par des radicaux alkylaminoalkyle ou alkylaminoacyle.

Ce sont des neuroleptiques à effet sédatif, renforçant l'effet des somnifères, des analgésiques et des anesthésiques locaux.

De plus, ils ont une activité antihistaminique, une action anticholinergique et d'autres propriétés pharmacologiques (cardiovasculaires, antiarythmiques).

Dans les années 60 du XXe siècle, des scientifiques étrangers et nationaux (M.N. Shchukina, A.P. Skoldinov, S.V. Zhuravlev, N.V. Savitskaya) ont synthétisé de nombreux dérivés de phénothiazine substitués, dont un certain nombre ont trouvé une application dans la pratique médicale. des moyens efficaces agissant sur des patients fortement excités, réduisant leurs sentiments d'anxiété, de peur, de distraction (chlorpromazine, propazine, etc.). C'étaient les soi-disant grands tranquillisants - les antipsychotiques.

L'utilisation de ces médicaments a ouvert nouvelle ère dans le traitement de la maladie mentale.

Ainsi, selon la structure chimique et la nature de l'action pharmacologique prononcée, les dérivés de phénothiazine peuvent être divisés en deux groupes. Le premier d'entre eux doit comprendre 10 dérivés alkylés de la phénothiazine : promazine, lévomépromazine, prométhazine, chlorpromazine, trifluopérazine, qui ont des effets neuroleptiques et antihistaminiques, et le second 10 dérivés acylés de la phénothiazine : moracizine, étacizine, qui sont efficaces dans le traitement des affections cardiovasculaires. maladies.

Les dérivés aminoalkyles N-substitués peuvent être divisés en groupes suivants :

1. Dérivés dialkylaminoalkyles de la phénothiazine (propazine, aminazine, diprazine, etc.)

2. Médicaments contenant un cycle pipérazine dans la chaîne latérale (triftazine, frénolone, étapirazine, fluorophénazine, etc.).

3. Médicaments contenant un cycle pipéridine dans la chaîne latérale (thioridazine, etc.).

1.2 Médicaments du groupe

Propriétés des médicaments N 10 -les dérivés alkylés de la phénothiazine sont présentés dans le tableau. 1.1.

Tableau 1.1

Propriétés N 10 -dérivés alkylés de la phénothiazine

Structure chimique	La description
	Aminazinum. Amazine. Chlorhydrate de 2-chloro-10-(3-diméthylamino-propyl)-phénothiazine Poudre cristalline fine blanche ou blanche avec une légère teinte crémeuse. Légèrement hygroscopique, s'assombrit à la lumière. Très facilement soluble dans l'eau, librement soluble dans l'alcool et le chloroforme, pratiquement insoluble dans l'éther et le benzène. Formes galéniques : dragées, solutions injectables.
	Propazine. Propazine. Chlorhydrate de 10-(3-diméthylaminopropyl)-phénothiazine. Blanc ou blanc avec une légère teinte jaunâtre, poudre cristalline inodore. Lorsqu'ils se tiennent à la lumière, le médicament et ses solutions acquièrent une couleur vert bleuâtre. Hygroscopique. Formes galéniques : dragées, comprimés, solutions injectables.
	Diprazinum. Diprazine. Chlorhydrate de 10-(2-diméthylaminopropyl)phénothiazine. Très facilement soluble dans l'eau, librement soluble dans l'alcool et le chloroforme, pratiquement insoluble dans l'éther.
	triphthazinum. Triftazine. Dichlorhydrate de 2-trifluorométhyl-10-phénothiazine. Poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre verdâtre, inodore. Facilement soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, pratiquement insoluble dans l'éther et le benzène. Il fait sombre à la lumière. Formes posologiques : comprimés enrobés, solution injectable.

Les propriétés des substances médicinales des dérivés de la 10-acylphénothiazine sont présentées dans le tableau. 1.2.

Tableau 1.2

Propriétés des substances médicinales des dérivés de la 10-acylphénothiazine

Structure chimique	La description
	Aethacizine. Éthacizine. Chlorhydrate de 10-(3-diéthylaminopropionyl)-2-(éthoxycarbonylamino)phénothiazine. Poudre cristalline blanche. Lentement soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. Formes posologiques : comprimés, solution injectable.
	Aethmozinum. Etmozine. Chlorhydrate de 2-carboéthoxyamino-10-(3-morpholyl-propionyl)phénothiazine. Poudre cristalline blanche ou blanc cassé. Soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool. Il fait sombre à la lumière. Formes posologiques : comprimés enrobés, solution injectable.
	Nonachlazin. Nonahlazine. 2-Chloro-10-[β-(1,4-diazabicyclo(4,3,0) chlorhydrate de nonanyl-4) propionyl]-phénothiazine. Poudre cristalline gris-jaunâtre. Dissolvons bien dans l'eau. Formes posologiques: comprimés, gouttes.

1.3 Propriétés pharmacologiques des médicaments du groupe

Les substances médicinales de la série des phénothiazines, qui ont des propriétés antipsychotiques (neuroleptiques), sont utilisées en clinique depuis environ 50 ans pour traiter la schizophrénie, la psychose et d'autres états d'agitation. L'effet pharmacologique des dérivés de la phénothiazine est associé au blocage des récepteurs de la dopamine.

Selon la structure du substituant en N10, les neuroleptiques de la série des phénothiazines sont divisés en ceux contenant :

• radical aliphatique (chlorpromazine, propazine, tizercine, etc.) ;
  • fragment de pipéridine (neuleptil, sonapax...) ;
  • contenant un fragment de pipérazine (triftazine, fluorophénazine, étapérazine, etc.).

La nature du substituant en N10 affecte également l'effet pharmacologique.

Dans la pratique médicale mondiale, environ 40 antipsychotiques de la série des phénothiazines sont utilisés à partir de plus de 5000 composés synthétisés. La recherche de nouveaux médicaments de cette série se poursuit.

Pharmacocinétique du 10-alkyl-

dérivés de FNT est assez compliqué. Le niveau maximal du médicament dans le plasma sanguin lorsqu'il est pris par voie orale est noté en moyenne 2 à 4 heures après l'ingestion. Avec l'administration parentérale, l'absorption des dérivés de FNT se produit plus rapidement et plus complètement. Lorsqu'il est administré par voie intramusculaire, l'effet thérapeutique est observé après 15 à 20 minutes et l'effet maximal est observé après 30 à 60 minutes. Avec l'administration intraveineuse, l'effet thérapeutique est noté après 56 minutes et l'effet thérapeutique maximal est observé après 20 à 30 minutes.

Les dérivés de FNT se lient aux protéines du plasma sanguin à un degré élevé (85-90%). En règle générale, ils sont rapidement retirés de système circulatoire et s'accumulent de manière inégale dans divers organes. Pénètre facilement la barrière hémato-encéphalique et peut atteindre des concentrations élevées dans les tissus cérébraux. La concentration de FNT dans le cerveau est plus élevée que dans le plasma sanguin. Intensément métabolisé dans le foie. Certains des métabolites sont actifs. Excrété par les reins et la bile. La demi-vie des dérivés typiques de FNT est de 18 à 40 heures.

La plupart des dérivés de FNT sont métabolisés dans le foie en formes déméthylées et hydroxylées. Ils ont une plus grande solubilité dans l'eau que les composés parents et sont plus facilement excrétés par les reins du corps. Les composés hydroxylés sont en outre métabolisés principalement par conjugaison avec l'acide glucuronique. De nombreux métabolites hydroxylés et déméthylés des phénothiazines ont la capacité de bloquer les récepteurs de la dopamine.

Le métabolisme de la chlorpromazine est assez complexe. Au cours de sa biotransformation, environ 150 métabolites se forment, dont seulement 20 ont été identifiés. Au cours du métabolisme, hydroxylation, sulfoxydation, N-

déméthylation, rupture de chaîne latérale et autres modifications des molécules de chlorpromazine. Selon la littérature, environ 20 métabolites de la chlorpromazine ont été isolés à ce jour. Les principaux métabolites de l'aminazine chez l'homme sont : le dérivé 7-hydroxy, la desmonométhylaminazine et les sulfoxydes correspondants de ces métabolites. Les métabolites énumérés ci-dessus sont excrétés dans l'urine. Certains d'entre eux sont excrétés dans les urines sous forme de conjugués avec des sulfates et de l'acide glucuronique. Environ 20 % de la dose acceptée de chlorpromazine est excrétée par jour. Une partie de la chlorpromazine inchangée (1 à 6 %) est également excrétée dans l'urine. Un certain nombre de métabolites ont été trouvés dans l'urine, qui n'ont pas encore été identifiés. Des traces de métabolites de la chlorpromazine peuvent être détectées dans les urines 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement.

Les antiarythmiques du groupe des phénothiazines (ethmozine, éthacizine, nonahlazine) sont des dérivés N10-acylés. L'etmozine et l'étatsizine contiennent également un groupe carbamide (dans la composition de l'uréthane).

Parallèlement aux effets pharmacologiques psychotropes et antiarythmiques, médicaments les groupes phénothiazines ont également d'autres types d'activité : antihistaminique, anticholinergique, hypothermique, etc.

L'effet pharmacologique dépend principalement de la structure du radical en N10. Ainsi, les neuroleptiques (chlorpromazine, propazine, triftazine, etc.) contiennent trois atomes de carbone dans la chaîne principale du fragment aliphatique ; diprazine, qui a un effet antihistaminique - deux atomes de carbone; les anti-arythmiques (ethmozine, éthacizine, nonahlazine) ont un groupement carbamide en N10. Les radicaux en C2 potentialisent l'activité pharmacologique.

Chapitre 2 ANALYSE EXPERIMENTALE DES DERIVES DE PHENOTHIAZINE

2.1 Propriétés physiques

Par apparence les médicaments de la série des phénothiazines sont des poudres cristallines blanches avec des nuances, inodores, solubles dans l'eau, certains médicaments sont solubles dans le chloroforme ; Les valeurs de pH des solutions aqueuses sont comprises entre 3 4 (dérivés alkylés) et 4 6 (dérivés acylés).

Les préparations elles-mêmes (la plupart sont des chlorhydrates), leurs bases et les picrates de bases ont un point de fusion caractéristique.

Toutes les préparations ont certains spectres d'absorption UV et IR. Dans l'analyse des médicaments de ce groupe, d'autres méthodes physico-chimiques sont également utilisées (spectroscopie RMN, HPLC, TLC, etc.).

2.2 Propriétés chimiques et réactions d'authenticité

La plupart des substances médicinales du groupe des phénothiazines sont des sels d'acides minéraux forts et de bases azotées organiques. Les bases sont isolées des solutions de préparations par l'action de solutions diluées d'alcalis, de carbonates, d'ammoniac.

En tant que sels de bases azotées, ils interagissent avec les réactifs généraux de précipitation des alcaloïdes (Mayer, Dragendorf, Bouchard, Wagner, tanin, acide picrique, etc.). Certains des précipités cristallisent bien et ont un point de fusion défini. Les bases des préparations du groupe des phénothiazines n'étant pas cristallines, mais amorphes ou huileuses, la détermination du point de fusion des complexes avec les réactifs alcaloïdes généraux revêt une certaine importance dans l'analyse de leur qualité. Le GF recommande la définition de au pl. picrate de triftazine.

Certains composés complexes de ce groupe de médicaments avec le réactif de Dragendorff ont une forme cristalline caractéristique, qui est utilisée en chimie toxicologique.

Avec le chlorure de palladium (II), les préparations étudiées forment des complexes bleus, qui sont également utilisés pour la détermination quantitative des formes galéniques par photoélectrocolorimétrie.

La propriété la plus importante des médicaments du groupe des phénothiazines, qui détermine l'analyse de leur qualité, est une capacité extrêmement facile à oxyder. Les processus d'oxydation sont complexes. Ils procèdent in vitro et in vivo selon le schéma suivant (Fig. 2.1).

Riz. 2.1 Schéma des processus d'oxydation

La coloration dépend de la nature du radical en C2 et ne dépend pas de la nature de l'oxydant. Les pharmacopées nationales utilisent différents réactifs comme agents oxydants : l'eau bromée, une solution de bromate de potassium en milieu acide (PS), l'acide sulfurique concentré (British Pharmacopoeia), le chlorure de fer (III) en milieu acide et le sulfate de cérium (IV) (japonais Pharmacopée), etc.

Dans les préparations de chlorhydrate, l'ion chlorure est déterminé. En même temps, une solution alcaline est appliquée à la solution médicamenteuse pour précipiter la base, et dans le filtrat acidifié avec de l'acide nitrique, l'ion chlorure est déterminé par réaction avec du nitrate d'argent. Il est impossible d'agir directement sur le médicament avec du nitrate d'argent, car ce dernier oxydera le système phénothiazine et certains nitrates (par exemple, la chlorpromazine) sont insolubles dans l'eau.

L'ethmozine et l'éthacizine, contenant un groupe uréthane, subissent une décomposition hydrolytique. Un test à l'iodoforme peut être effectué sur le résidu éthanol de l'uréthane. Le groupement amide des mêmes préparations à N10 permet un test hydroxamique, ainsi qu'une hydrolyse avec détermination ultérieure de ses produits.

2.3 Méthodes de quantification

La méthode normative pour la détermination quantitative de médicaments individuels est le titrage acide-base dans un milieu non aqueux.

De plus, d'autres méthodes de dosage quantitatif sont possibles :

• alcalimétrie par le reste de la borne d'acide chlorhydrique;
  • gravimétrie (la forme pondérale peut être la base du médicament ou le produit d'une interaction avec des réactifs généraux de précipitation d'alcaloïdes);
  • méthode de Kjeldahl ;
  • la néphélométrie (par interaction avec les réactifs généraux de précipitation des alcaloïdes) ;
  • photométrie d'extraction (sur l'interaction des médicaments en tant que bases faibles avec indicateurs d'acide, par exemple, méthyl orange, bleu de bromothymol, bleu de bromophénol, etc.);
  • autres méthodes physiques et chimiques (spectrophotométrie, HPLC).

Quantification des médicaments dans formes posologiques(granules, comprimés, solutions injectables) est réalisée par différentes méthodes physico-chimiques (spectrophotométrie UV, photoélectrocolorimétrie), ainsi que la méthode de Kjeldahl et par cérimétrie.

Pour tester l'authenticité des dérivés de phénothiazine, la spectrophotométrie dans la région UV est utilisée. Le FS recommande de régler l'absorbance spécifique lors du test du dichlorhydrate de trifluopérazine (solution à 0,001 % dans une solution d'acide chlorhydrique 0,01 M à une longueur d'onde de 256 nm). Le spectre UV d'une solution de chlorhydrate de promazine dans une solution d'acide chlorhydrique 0,01 M présente deux maxima d'absorption à 252 et 302 nm aux alentours de 230 380 nm. Le spectre UV d'une solution à 0,0005% de chlorhydrate de prométhazine dans les mêmes conditions a des maxima d'absorption de la lumière à 249 et 300 nm, le chlorhydrate de chlorpromazine à 254 et 307 nm. L'authenticité du chlorhydrate de lévomépromazine est établie par l'identité des spectres UV des solutions test et standard.

A.P. Arzamastsev et ses collègues ont systématisé les informations sur l'utilisation de la spectroscopie UV et IR pour évaluer l'authenticité de 12 substances médicinales, les dérivés de la phénothiazine. Il a été établi que le solvant optimal pour la spectroscopie UV est l'éthanol. Les spectres UV de 10 dérivés alkylés de la phénothiazine présentent deux maxima d'absorption dans la région de 290-330 nm ; 10 dérivés acyle présentent un décalage hypsochromique des deux maxima. Les spectres IR, pris après pressage de comprimés de bromure de potassium sur un spectrophotomètre IR à deux faisceaux dans la région de 4000-250 cm-1, ont 20-25 bandes d'absorption. La principale caractéristique distinctive des spectres IR de 10 dérivés alyle (de 10 dérivés alkyle) sont les maxima d'absorption dans la région de 1680-1660 cm-1, en raison de la présence d'un amide carbonyle dans la molécule. D'autres bandes d'absorption associées aux particularités de la structure chimique permettent de distinguer les dérivés de la phénothiazine (PS) les uns des autres.

L'HPLC s'est avérée prometteuse pour le contrôle de la qualité des substances médicinales 10 dérivés alkylés et 10 dérivés acylés de la phénothiazine. Quatre options pour la séparation sélective de 16 dérivés de ce groupe ont été développées, qui peuvent être utilisées pour l'identification, le contrôle de la pureté et la détermination quantitative dans les formes posologiques [ 2 ].

Les méthodes chromatographiques pour l'analyse d'objets biologiques nécessitent en règle générale une préparation d'échantillon. La préparation des échantillons pour l'analyse s'effectue de différentes manières (extraction liquide-liquide, extraction en phase solide).

Les auteurs ont isolé 83 % de la chlorpromazine du foie et des reins par extraction à l'éther alcalinisé. 90% de la promazine peut être isolée du plasma humain par extraction liquide-liquide avec un mélange pentane : 2-propanol (98:2). Dans le travail, 13 dérivés de phénothiazine ont été extraits de tissus cérébraux homogénéisés avec du tétrahydrofurane ; après centrifugation et évaporation, le résidu a été dissous dans de l'eau. Avec cette méthode de préparation des échantillons, 85 % des dérivés de la phénothiazine sont extraits. La chlorpromazine du sang et la prométhazine des tissus cérébraux sont extraites avec un mélange d'heptane et d'alcool isoamylique (99:1). Il est proposé que la préparation des échantillons dans le travail soit effectuée par la méthode d'extraction à l'heptane. Les tissus (foie, cerveau) ont été préalablement homogénéisés. Dans le sang total, le plasma après précipitation avec de la soude à 10 % a été additionné d'une solution d'alcool amylique à 1,5 % dans l'heptane, après centrifugation la phase organique a été lavée avec une solution tampon d'acétate (pH 5,6), une solution d'acide chlorhydrique à 0,1 mol/l a été ajouté et après centrifugation répétée a été chromatographié. Une procédure d'isolement de la chlorpromazine par extraction au chloroforme a été proposée. La couche de chloroforme obtenue est filtrée, séchée, le résidu sec est dissous dans une petite quantité de la phase mobile.

L'inconvénient de l'extraction liquide est sa complexité, un grand nombre d'étapes longues.

Une alternative pour l'extraction liquide d'analytes à partir d'échantillons solides est l'extraction par fluide supercritique.

Lorsque vous travaillez avec des échantillons liquides et des extraits initiaux, les méthodes classiques de préparation d'échantillons peuvent être remplacées par une méthode beaucoup plus pratique d'extraction en phase solide (SPE) - une méthode de préparation d'échantillons par sorption dans laquelle les analytes sont transférés d'un échantillon liquide à la phase solide d'un concentration du sorbant.

Le lavage des analytes de l'adsorbant est effectué avec un volume de solvant relativement faible (moins de dix millilitres), ce qui permet soit d'appliquer immédiatement le concentré résultant pour analyse, soit de concentrer en plus l'échantillon à travers l'étape d'obtention d'un résidu sec , en évaporant le solvant dans un courant de gaz inerte, sans recourir à l'utilisation d'un évaporateur rotatif (comme dans l'extraction liquide).

La cartouche de concentration Sep-Pak C 18 est souvent utilisée pour isoler les dérivés de la phénothiazine et leurs métabolites actifs. L'article propose d'utiliser une cartouche de concentration avec le sorbant Amberlite XAD-2. Les auteurs ont utilisé une cartouche de cyanopril pour isoler la chlorpromazine et son sulfoxyde.

Dans les méthodes SPE décrites ci-dessus, les étapes de préparation de l'échantillon et d'identification des analytes sont séparées de manière instrumentale, de sorte que l'échantillon préparé peut être stocké et analysé ultérieurement par plusieurs méthodes analytiques différentes.

Dans certains cas, la cartouche de sorbant concentrateur est directement reliée à la colonne analytique du chromatographe liquide ; dans ce cas, l'échantillon n'est pas isolé, mais immédiatement analysé par HPLC.

En raison de ses avantages indéniables par rapport à l'extraction liquide-liquide, la méthode d'extraction en phase solide fait l'objet de recherches intensives dans le domaine des technologies d'adsorption depuis plus de deux décennies et est également utilisée dans l'analyse des dérivés de la phénothiazine.

Une alternative bien connue à la préparation minutieuse des échantillons est l'utilisation d'une colonne de garde qui protège la colonne principale de la contamination. Les résines polyvinyliques, TSK Gel HW-65, le diméthylsilane (RP-2), Inersil ODS-SP sont utilisés comme sorbant pré-colonne.

Parfois, il est opportun de ne pas effectuer de préparation d'échantillon, mais d'ajouter un filtre et une précolonne au schéma matériel avant la colonne principale. Les avantages de ce schéma sont la simplicité et la rapidité des analyses à moindre coût de main d'œuvre et de réactifs.

Les dérivés 10-alkyliques des phénothiazines s'oxydent facilement dans l'air, en particulier en présence de lumière, de sorte que les échantillons d'échantillons sont stockés à basse température.

La teneur quantitative en chlorpromazine, prométhazine, prophénamine, lévomépromazine, pérazine, prochlorpérazine, trifluopérazine, thiopropérazine, perphénazine, fluphénazine, propericiaïne et thioridazine est restée inchangée lorsque les échantillons de plasma ont été conservés pendant 3 mois à -20 °C.

Une étude comparative des concentrations de chlorpromazine et de ses six métabolites dans le plasma a été réalisée, dont des échantillons ont été conservés à -20°C pendant 24 heures, à -20°C pendant une semaine, à -70°C pendant 4 semaines et à -70 °С - dans les 3 et 12 mois. Différences significatives dans les concentrations des dérivés de phénothiazine étudiés lors du stockage dans l'atmosphère l'azote liquide n'a pas été trouvé.

Échantillonnage, préparation d'échantillons de biomatériau contenant des dérivés de phénothiazine, les auteurs recommandent d'effectuer dans des tubes à essai de couleur foncée.

Les principaux paramètres chromatographiques HPLC pour la détermination des dérivés 10-alkyles de la phénothiazine sont présentés dans le tableau 1. Pour déterminer la teneur de la plupart des dérivés de la phénothiazine, la chromatographie en phase inverse est utilisée, moins souvent la chromatographie en phase normale est utilisée. L'analyse est généralement effectuée à température ambiante. Le débit de la phase mobile est de 1,0 à 1,5 ml/min.

En règle générale, des détecteurs spectrophotométriques ou fluorimétriques sont utilisés, fonctionnant dans la plage de 250-254 nm ou à 1ex = 250-340 nm et 1em = 280-525, respectivement. Des détecteurs électrochimiques sont utilisés (conductométriques, voltamétriques, coulométriques). Les détecteurs électrochimiques ont trouvé la plus grande application dans la HPLC en phase inverse, dans laquelle des éluants polaires sont utilisés. En HPLC en phase normale, la détection électrochimique peut également être utilisée si un électrolyte ou un solvant approprié avec une constante diélectrique élevée est ajouté à la phase mobile non polaire après la colonne de séparation. Des détecteurs de spectrométrie de masse très sensibles ont commencé à être utilisés dans des analyses en série pour contrôler la qualité des produits chimiques et des médicaments, ainsi que des traces de dérivés de phénothiazine et de métabolites dans une variété d'objets.

Un paramètre important est le pH de la phase mobile, qui, en règle générale, est créée par une solution tampon (acétate, phosphate, formiate). Les valeurs de pH vont de 3,0 à 5,6, ce qui est cohérent avec la valeur de pKBH+ de la phénothiazine étudiée ou de ses métabolites. B donne la valeur pKBH+ de l'atome d'azote protoné dans le noyau phénothiazine pour la chlorpromazine et les autres FNT, qui est approximativement égale à 4.

Le matériau d'adsorption classique pour les études chromatographiques en phase normale et en phase inverse des dérivés de phénothiazine est le gel de silice (les phases de gel de silice sont étiquetées Silica ou Sil).

Selon le type de phases stationnaires utilisées, les méthodes chromatographiques d'analyse des substances azotées peuvent être classées comme suit.

Lorsqu'ils sont chromatographiés sur des phases inversées de type "ancien" (Silasorb C18, Separon C18, LiChrosorb RP-18), les composés du groupe des dérivés de la phénothiazine éluent sous forme de pics asymétriques élargis. Cet effet s'explique par l'interaction des principaux adsorbats avec une matrice de gel de silice contenant des « silanols actifs » et des impuretés métalliques. Pour bloquer la surface du gel de silice, il est nécessaire de modifier dynamiquement l'adsorbant, ce qui est obtenu en ajoutant 0,1 à 1 % d'une amine aliphatique, par exemple la triéthylamine, à la phase mobile aqueuse-organique. Pour réguler le pH dans la plage de 3,0 à 5,0, on utilise des acides phosphorique, formique, acétique, ainsi que diverses solutions tampons (acétate, formiate, phosphate).

L'utilisation de la modification dynamique augmentera dans la plupart des cas l'efficacité de séparation à un niveau acceptable. Cependant, de tels systèmes présentent un certain nombre d'inconvénients. L'utilisation d'amines aliphatiques peut entraîner l'apparition d'un certain nombre de pics systémiques sur le chromatogramme. Cet effet négatif est particulièrement prononcé lors de la détection dans la région UV à courte longueur d'onde. Pour une interprétation correcte du chromatogramme, il suffit d'effectuer une élution de contrôle avant l'analyse et d'identifier tous les pics systémiques, positifs et négatifs.

Une direction moderne est l'analyse sur phases inversées d'un type "nouveau", obtenu sur la base d'un sol-gel (sol-gel), suivi d'un endcapping intensif (Wakosil II C18RS, Zorbax Eclipse XDB C18, Hypersil BDS C18), modifié avec des ligands à groupement polaire (Discovery Amide C16, Symmetry Shield C18), ainsi qu'à base de gel de silice de type "hybride" obtenu par polymérisation d'alkylsiloxanes (XTerra).

En plus des méthodes physico-chimiques pour tester les dérivés de la phénothiazine, des réactions chimiques d'oxydation, de formation de sels et de complexes, de détection d'atomes d'azote, de soufre, d'ions chlorure sont utilisées. La plupart des tests d'authenticité utilisent la capacité des dérivés de phénothiazine à s'oxyder facilement pour former des produits colorés. Ainsi, sous l'action d'une solution à 10% de chloramine T, une coloration violette ou rouge-violette apparaît, passant dans la couche de chloroforme. L'eau bromée, l'acide nitrique, le chlorure de fer (III), le peroxyde d'hydrogène, l'acide sulfurique concentré peuvent être utilisés comme agents oxydants. Ces réactions sont pour la plupart peu spécifiques, tk. il se forme des mélanges de produits d'oxydation de couleur rouge, rouge cerise, rouge orangé, framboise.

Le plus spécifique des réactifs répertoriés pour le noyau phénothiazine est l'eau de brome. Ce réactif est utilisé pour distinguer les dérivés de phénothiazine les uns des autres (les solutions médicamenteuses sont chauffées à ébullition avec de l'eau bromée) (tableau 2.1).

Tableau 2.1

Réactions colorées des dérivés de la phénothiazine avec l'eau bromée

substance médicinale	résultat de la réaction
Chlorhydrate de promazine Chlorhydrate de prométhazine Chlorhydrate de chlorpromazine Chlorhydrate de trifluopérazine Chlorhydrate de moracizine et éthacizine	Solution limpide rouge brunâtre Solution trouble de cerise noire avec des sédiments en suspension. Solution claire framboise transparente Solution initialement brune puis rose pâle. Au début solution lilas clair, puis violet vif.

Les produits colorés obtenus par chauffage des dérivés de la phénothiazine avec de l'eau bromée sont dus à la formation de dérivés perbromés du cation phénothiazonium. La phénothiazine, lorsqu'elle est oxydée avec du brome, forme un perbromophénothiazonium de couleur rouge (Fig. 2.2):

Riz. 2.2 Réactions colorées des dérivés de la phénothiazine avec l'eau bromée

A la place du réactif instable et toxique de l'eau bromée, une solution à 1% de bromate de potassium en présence de 0,15 ml d'acide chlorhydrique dilué a été proposée et incluse dans le PS pour l'authenticité de 10 dérivés alkylés de la phénothiazine (promazine, prométhazine, chlorpromazine , chlorhydrates de trifluopérazine). Les solutions aqueuses ou hydroalcooliques à 0,1% de ces substances médicinales acquièrent une couleur rose ou rose-orange, devenant progressivement cramoisie ou brune. Contrairement à d'autres, un précipité rouge cerise précipite à partir d'une solution colorée de chlorhydrate de prométhazine.

Pour l'identification de 10 dérivés acylés de la phénothiazine, du chlorhydrate de moracizine et de l'éthacizine, il est recommandé d'utiliser une solution à 1% de bromate de potassium comme réactif, mais après hydrolyse préalable avec de l'acide chlorhydrique dilué (lorsqu'il est chauffé pendant 15 minutes). La procédure suivante est la même que pour 10 dérivés alkylés de la phénothiazine. Ce groupe de dérivés de phénothiazine forme également des produits d'oxydation colorés avec une solution alcaline d'hydroxylamine à pH 4,0. La couleur dépend de la nature du radical en position 2 [ 3 ].

La lévomépromazine sous l'action de l'acide sulfurique concentré acquiert une couleur lilas. Pour identifier les dérivés de la phénothiazine, on peut utiliser la réaction avec de l'acide sulfurique concentré ou avec des solutions à 50-60 % de cet acide en présence d'autres agents oxydants. Pour certains dérivés de phénothiazine, le vanadate d'ammonium (réactif de Mandelin) est ajouté au mélange réactionnel. Lorsque de la poudre d'oxyde de plomb est ajoutée à une solution aqueuse de chlorhydrate de prométhazine, la couche supérieure ne doit pas présenter de couleur rouge, mais elle deviendra lentement bleuâtre. D'autres produits d'oxydation sont également formés, qui ont des maxima d'absorption dans les régions UV et visible du spectre. Résultats positifs donner les réactions chimiques indiquées dans l'analyse de la lévomépromazine. Lorsque la lévomépromazine est ajoutée à une solution de 1 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % et quelques gouttes d'une solution de sulfate de cérium 0,1 M, une couleur violette intense apparaît. Ces tests sont basés sur l'oxydation des dérivés de la phénothiazine qui, selon la structure chimique, se produit lorsqu'elle est chauffée ou à température ambiante.

La réactivité la plus élevée dans les molécules de dérivés de phénothiazine se distingue par l'atome de soufre, qui est capable d'être oxydé pour former diverses substances. Les produits d'oxydation des phénothiazines 10-substituées sont des radicaux cationiques phénothiazonium (I) paramagnétiques qui, lors d'une oxydation ultérieure, sont convertis en ions phénathionium (II) diamagnétiques. Ces derniers, lorsqu'ils interagissent avec l'eau, forment des sulfoxydes (III), des sulfones et 3 produits onium (Fig. 2.3):

Riz. 2.3 Réactivité dans les molécules de dérivés de phénothiazine

Ainsi, les produits finaux de l'oxydation peuvent être l'oxyde 9 S, le dioxyde 9,9 (sulfone), la 3-hydroxy -, la 3,7 dioxy -, la 3 on -, la 3 oxy-7-one phénothiazines.

Contrairement aux autres dérivés de la phénothiazine avec le chlorhydrate de trifluopérazine, l'acide sulfurique concentré ne forme pas de produit coloré, mais un précipité gélatineux. Sous l'action de l'acide nitrique, des produits d'interaction de couleur rouge foncé avec les chlorhydrates de prométhazine et de chlorpromazine se forment. La couleur vire au jaune, la solution de chlorhydrate de chlorpromazine devient trouble. Les solutions de chlorhydrate de moracizine et d'étacizine dans de l'acide chlorhydrique dilué deviennent lilas après ébullition, mais la solution d'éthacizine devient trouble et, dans le chlorhydrate de moracizine, la couleur vire au vert à cause de l'ajout de nitrate de sodium, puis au jaune (réaction au cycle de la morpholine).

Les colorants sont également utilisés comme réactifs pour l'identification. Un réactif courant pour les dérivés de la phénothiazine est le bleu de méthylène qui, sous forme d'une solution à 0,1 % en présence d'acide sulfurique concentré, forme des produits de réaction colorés. Le chlorhydrate de chlorpromazine devient violet, le chlorhydrate de promazine brun clair, le chlorhydrate de prométhazine brun violacé, le chlorhydrate de trifluopérazine vert grisâtre.

Une solution acétonique d'anhydride maléique est un réactif de groupe pour les dérivés de phénothiazine. Les produits de la réaction acquièrent une couleur jaune-orange, les maxima d'absorption lumineuse des solutions sont de l'ordre de 336-360 nm.

Les composés complexes de couleur rouge avec des dérivés de phénothiazine forment des ions fer (III), mercure (II), cobalt, palladium, platine. Une solution de chlorhydrate de prométhazine, après addition de nitrate d'argent à une solution d'acide sulfurique 0,002 M, après chauffage au bain-marie, acquiert une couleur rouge cerise. Des précipités de couleur blanche se forment avec des solutions de certains dérivés de thiocyanate de potassium de phénothiazine, d'oxalate d'ammonium, d'hexacyanoferrate de potassium (III) et de nitroprussiate de sodium donnent un précipité rouge (chlorhydrates de prométhazine et de chlorpromazine). Les dérivés de phénothiazine forment des précipités colorés lors de l'interaction avec des complexes de thiocyanatoacides de fer, de cobalt et de nickel et des précipités blancs avec des complexes de thiocyanatoacides de zinc et de cadmium. Les précipités se dissolvent dans le benzène, le chloroforme, le dichloroéthane.

Le cobaltinitrite de sodium (hexanitrocobaltate) en présence d'anhydride acétique forme des substances de couleur rouge avec des dérivés de phénothiazine lorsqu'il est chauffé. Le chlorhydrate de trifluopérazine vire au vert dans ces conditions. Une solution de monochlorure d'iode avec de la prométhazine, des chlorhydrates de chlorpromazine et du chlorhydrate de trifluopérazine forme des précipités bruns. Lors de l'addition ultérieure d'une solution aqueuse saturée d'acide sulfanilique et d'éthanol, le chlorhydrate de prométhazine devient vert et le chlorhydrate de chlorpromazine et le chlorhydrate de trifluopérazine deviennent violets.

La présence d'un atome de soufre dans les molécules de dérivés de phénothiazine est établie après calcination avec du carbonate de sodium et du nitrate de potassium. L'ion sulfate résultant est détecté dans le filtrat en utilisant une solution de chlorure de baryum comme réactif. L'atome d'azote est confirmé à l'aide de réactifs alcaloïdes généraux, en particulier une solution d'iode dans l'iodure de potassium (réactif de Wagner-Bouchard).

Le chlorhydrate de trifluopérazine avec une solution d'acide picrique libère du picrate, qui a une température de décomposition stable (240-243 0 DE). Les picrates peuvent également former d'autres dérivés de phénothiazine, incl. chlorhydrate de prométhazine (160 0 C), chlorhydrate de chlorpromazine (177 0 C) et autres Le groupement carbéthoxy dans les molécules de chlorhydrate de moracizine et d'éthacizine est détecté par la formation d'iodoforme après exposition à une solution d'iode en milieu alcalin :

Un test courant pour les dérivés de phénothiazine est la précipitation de bases à partir de solutions aqueuses par l'action d'une solution d'hydroxyde de sodium (la base précipite sous la forme d'un précipité blanc). Le précipité est filtré et des chlorures se retrouvent dans le filtrat par réaction avec une solution de nitrate d'argent.

L'atome de fluor dans les molécules de dérivés fluorés de la phénothiazine (chlorhydrate de trifluopérazine) se retrouve après combustion dans l'oxygène pour former un ion fluorure. Il est ensuite ouvert par une réaction colorée avec le Rouge Alizarine C en présence de nitrate de zirconium. Un mélange de ces réactifs (alizarinate de zirconium) a une couleur rouge-violet. Lorsque l'ion fluorure est ajouté, il devient jaune (la couleur de l'alizarine libre).

Les dérivés de la phénothiazine peuvent être différenciés par CCM sur plaques Silufol UV 254 dans le système solvant acétate d'éthyle éthanol diéthylamine (17:2:0,5). Après chromatographie et révélation à la vapeur d'iode, selon la nature du substituant en position 2, les zones d'adsorption deviennent bleu-vert (promazine, prométhazine, chlorhydrates de chlorpromazine). De plus, il est possible d'identifier par différentes valeurs moyennes de R F . La méthode TLC a été utilisée dans ND pour authentifier les comprimés de lévomépromazine. Les taches principales des chromatogrammes des solutions test et standard doivent être identiques en taille, couleur et valeur R F (environ 0,7). La même méthode détecte les impuretés étrangères lors du test de pureté des dérivés de phénothiazine. En règle générale, les plaques Silufol UV 254 sont utilisées pour déterminer les impuretés.La chromatographie est effectuée dans la méthode ascendante en parallèle avec des solutions de témoins dans le système de solvants hexane acétone diéthylamine (50:20:2) ou chloroforme diéthylamine (9:1) . Détecter les chromatogrammes sous lumière UV à 254 nm. La teneur admissible en impuretés est déterminée par le nombre, l'emplacement, la taille et l'intensité des taches sur le chromatogramme par rapport aux témoins. La teneur totale en impuretés (PS) ne doit pas dépasser 1,5 % pour le chlorhydrate de prométhazine, 2 % pour le chlorhydrate de chlorpromazine et 1 % pour le chlorhydrate de moracizine.

La détermination quantitative des dérivés de la phénothiazine est effectuée par diverses méthodes de titrage en milieu non aqueux. Le titrant dans tous les cas est une solution d'acide perchlorique. en utilisant l'acétone comme solvant et l'indicateur méthyl orange (dans l'acétone), titrer la promazine, la prométhazine, les chlorhydrates de chlorpromazine. Dans d'autres cas, le solvant est l'acide acétique glacial (chlorhydrate de trifluopérazine) et l'indicateur est le cristal violet. Ces conditions de titrage sont possibles en présence d'acétate de mercure (II).

Pour les chlorhydrates de 10 dérivés alkylés de la phénothiazine, le procédé de titrage non aqueux se déroule selon le schéma suivant (RSI.2.4) :

Riz. 2.4 Procédé de titrage non aqueux

Des options de titrage (FS) en milieu non aqueux sans ajout d'acétate de mercure (II) sont également utilisées. Par exemple, les chlorhydrates de 10 dérivés alkylés de la phénothiazine (chlorhydrate de moratsizine, éthacizine) peuvent être titrés dans un mélange d'acide formique, d'anhydride acétique et de benzène (1:30:20) avec un indicateur au cristal violet. La chimie de ce procédé est également envisagée sur l'exemple du dosage du chlorhydrate d'éphédrine. L'acétate de mercure (II) n'est pas nécessaire lors du dosage du chlorhydrate de chlorpromazine en milieu anhydride acétique, à condition que le vert malachite soit utilisé comme indicateur, lorsque le chlorhydrate de prométhazine est titré avec un indicateur cristal violet, mais dans un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique ( 1:20), ainsi que du chlorhydrate de promazine avec le même indicateur dans un mélange de glace acide acétique, anhydride acétique et benzène (1,5:20:5).

La teneur en dérivés de phénothiazine peut être déterminée par la méthode alcalimétrique, titrant 0,1 M solution aqueuse hydroxyde de sodium (indicateur phénolphtaléine). Du chloroforme est ajouté pour extraire la base organique libérée (Fig. 2.5) :

Riz. 2.5 Méthode alcalinimétrique

Les propriétés réductrices des dérivés de phénothiazine constituent la base du dosage cérimétrique. L'essence des méthodes consiste à dissoudre un échantillon (0,02-0,03 g) dans 10 ml de méthanol, à chauffer jusqu'à ébullition, à refroidir, à ajouter 10 ml d'acide sulfurique dilué et à colorer le titrant. Ainsi, le titrage est effectué sans l'utilisation d'un indicateur.

Le dosage iodométrique du chlorhydrate de chlorpromazine est basé sur la formation de polyiodure. Sa détermination bromatométrique est décrite, dont l'essentiel est le titrage avec une solution 0,1 M de bromate de potassium d'une solution échantillon dans une solution 2 M d'acide chlorhydrique en présence de bromure de potassium jusqu'à ce que la couleur rouge émergente se décolore. Le dosage chlorométrique de l'iode des chlorhydrates de promazine et de chlorpromazine consiste à isoler une quantité équivalente d'iode après séparation et décomposition du produit d'addition formé (RN) 2 ICI :

La détermination quantitative de la lévomépromazine est effectuée par un titrage en deux phases en utilisant un titrant de solution de laurylsulfate de sodium 0,01 M et un indicateur jaune de diméthyle en présence de chloroforme.

Des procédés de titrage complexométrique indirect de dérivés de phénothiazine sont également connus. La détermination quantitative des dérivés de phénothiazine dans les formes posologiques est effectuée par la méthode spectrophotométrique (promazine, chlorhydrates de chlorpromazine, lévomépromazine, etc.) dans les maxima d'absorption ci-dessus. Les réactions colorées basées sur l'oxydation et la formation de complexes sont largement utilisées pour la détermination photocolorimétrique. Une précision comparable aux méthodes titrimétriques permet de réaliser une détermination spectrophotométrique différentielle et photométrique par extraction avec un complexe de thiocyanatoacide de cobalt [ 2 ].

CONCLUSION

En 1945, il a été établi qu'en remplaçant l'hydrogène au niveau de l'atome d'azote du noyau phénothiazine par des radicaux alkylaminoalkyle, des composés à forte activité antihistaminique, anticholinergiques et autres propriétés pharmacologiques importantes peuvent être obtenus.

Le premier d'une série de dérivés alkylamino de phénothiazine qui ont trouvé une utilisation comme antihistaminiques était le chlorhydrate de 10-(2-diméthylaminoéthyl)-phénothiazine, connu sous le nom d'"étizine". L'analogue diéthylique de l'étizine, appelé dynesine, s'est avéré être une substance à activité anticholinergique et a commencé à être utilisé comme traitement du parkinsonisme. D'autres études ont montré que le chlorhydrate de 10-(2-diméthylaminopropyl)-phénothiazine, ou diprazine, a une très forte activité antihistaminique. Avec une étude plus détaillée de ces dérivés et d'autres dérivés similaires de la phénothiazine, leur effet multiforme sur les systèmes central et périphérique système nerveux. La diprazine se caractérise non seulement par un antihistaminique, mais également par une activité adrénolytique, possède des propriétés sédatives, renforce l'effet des médicaments, des hypnotiques, des analgésiques et des anesthésiques locaux, provoque une diminution de la température corporelle et présente un effet antiémétique.

A la recherche de substances plus actives et affectant plus sélectivement les fonctions du système nerveux central, des dérivés de phénothiazine ont été synthétisés en remplaçant la position C2 du noyau par un atome de chlore ou d'autres substituants. L'un des plus actifs était le chlorhydrate de 2chloro-10-(3-diméthylaminopropyl)-phénothiazine, ou chlorpromazine. Par la suite, d'autres dérivés de phénothiazine ont été obtenus.

De nombreux dérivés de la phénothiazine sont des médicaments neuroleptiques. Cependant, parmi les phénothiazines, de nouveaux antidépresseurs, dilatateurs coronariens, antiarythmiques et antiémétiques ont également été synthétisés.

Les antipsychotiques de la série des phénothiazines sont généralement divisés en trois groupes en fonction des caractéristiques de leur structure chimique :

1) les composés comportant une chaîne dialkylaminoalkyle au niveau de l'atome d'azote du noyau phénothiazine, les dérivés dits aliphatiques (chlorpromazine, propazine, lévomépromazine, etc.) ;

2) les composés contenant un noyau pipérazine dans la chaîne latérale, les dérivés dits pipérazine (métérazine, étapérazine, triftazine, fluphénazine, etc.) ;

3) composés contenant le noyau de pipéridine dans la chaîne latérale (thioridazine, périciazine, etc.) dérivés de pipéridine.

Les médicaments inclus dans l'un de ces groupes, ainsi que les propriétés caractéristiques de chacun d'eux, ont certaines caractéristiques communes. Ainsi, les médicaments du premier groupe (dérivés aliphatiques) ont un effet antipsychotique prononcé et en même temps la présence d'un composant inhibiteur - la capacité de provoquer une léthargie, un retard intellectuel et moteur, une passivité, un état apathique (effet hypnosédatif). Par la force de l'effet sédatif, ils sont supérieurs aux autres neuroleptiques phénothiaziniques. Dans le tableau des troubles extrapyramidaux relativement modérés qu'ils provoquent, la léthargie, l'hypokinésie (jusqu'au syndrome akinétique) prédominent également. Les médicaments du deuxième groupe (dérivés de la pipérazine), ainsi que l'effet antipsychotique, sont caractérisés par la présence d'un composant stimulant, et les phénomènes hyperkinétiques et dyskinétiques prédominent dans le tableau des troubles extrapyramidaux prononcés. Les médicaments du troisième groupe (dérivés de la pipéridine) ont une activité antipsychotique moins forte, n'ont pas d'effet hypnosédatif et provoquent rarement des troubles extrapyramidaux.

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