Le retard en médecine est l'extension de la validité de quelque chose, de tout processus : traitement, prise de médicaments. En russe, le terme «retard» est parfois utilisé non seulement dans les domaines médical, juridique et financier, mais aussi dans le sens général de prolonger quelque chose.

Récemment, il y a eu de nombreuses recherches sur la prolongation de l'effet des médicaments. Les formes prolongées sont à libération modifiée, ce qui permet d'augmenter la durée d'action de la substance en réduisant la vitesse de sa libération.

Bienfaits de ces médicaments

En raison de l'action prolongée (ce concept est maintenant utilisé de plus en plus souvent), il est possible non seulement de réduire le volume total du médicament pénétrant dans l'organisme tout au long du parcours thérapeutique et le nombre d'injections ou de doses grâce à une utilisation améliorée, mais également pour mettre en évidence un certain nombre d'autres avantages significatifs.

De plus, leur utilisation élimine ou réduit les variations de concentration du principe actif dans les tissus et le sang, compagnons inévitables de la prise périodique et répétitive de médicaments ordinaires. Grâce aux composés ayant une action prolongée, il est possible de réduire la fréquence de manifestation chez le patient Effets secondaires(cela se produit également en raison de l'élimination de l'effet irritant du médicament sur le tractus gastro-intestinal), la probabilité de conséquences négatives est réduite si le médicament n'a pas été pris à l'heure fixée.

De plus, l'utilisation de ces médicaments permet de gagner considérablement du temps sur les procédures (une dose ou une injection au lieu de quatre ou cinq). Il a importance pendant le traitement à la clinique. Le même mot retard traduit de l'anglais signifie "ralentir", "retarder".

Importance en pharmacologie

Une augmentation de la durée de l'effet des médicaments est l'une des directions les plus importantes, car dans certains cas, il est nécessaire d'assurer la présence d'un certain niveau de médicaments dans les tissus et les tissus pendant une longue période. fluides biologiques corps humain. Cette exigence est particulièrement nécessaire à respecter lors de la prise de sulfamides et d'antibiotiques, d'autres agents antibactériens.

Avec une diminution de leur concentration, en conséquence, l'efficacité de la thérapie diminue, des souches résistantes de divers micro-organismes sont produites, dont l'élimination nécessitera une dose encore plus élevée, ce qui signifie que effet secondaire. C'est pourquoi le problème de la prolongation de l'effet des médicaments reste important et pertinent.

Classification et caractéristiques des formes prolongées

Retard sont des formes posologiques prolongées spéciales qui doivent répondre aux exigences suivantes :

• la concentration de la substance en fonction de la libération du médicament ne doit pas fluctuer de manière significative et être dans un état optimal dans l'organisme pendant une certaine période de temps ;
• les excipients inclus dans la forme posologique doivent être entièrement supprimés ou désactivés ;
• les méthodes de prolongation doivent être faciles à utiliser et ne doivent pas nuire à l'organisme du patient.

Le médicament "Cortexon" (retard) est un exemple de ce type de dispositifs médicaux.

Les types

Selon la manière dont les formes prolongées sont introduites, elles sont divisées en types suivants:

• dépôt de formes posologiques (ci-après - LF);
• retard BF.

De par la nature des caractéristiques cinétiques du processus, on distingue les formes posologiques à libération:

• périodique;
• continu;
• différé.

Publication périodique

Retard est maintenant une forme de drogue très courante. Les FL à libération périodique (également à libération multiple ou intermittente) sont des formes posologiques prolongées, avec l'entrée desquelles dans le corps il y a une libération fractionnée de la substance active, qui ressemble essentiellement aux concentrations plasmatiques qui sont créées en prenant simplement des comprimés tous les quatre heures. Ils permettent aussi d'assurer la réaction de l'un ou l'autre médicament.

Continu

Formes posologiques de retard à libération continue (à long terme) - formes posologiques prolongées, avec l'entrée dans le corps dont la substance est libérée à sa dose initiale, tandis que les doses restantes, c'est-à-dire l'entretien, sont libérées à un rythme constant , c'est-à-dire en fonction du taux d'élimination, ce qui assure la constance de la concentration thérapeutique requise. Ainsi, le médicament agit comme un support.

Différé

Les formes posologiques à libération retardée sont des formes posologiques prolongées, avec la prise desquelles le médicament est libéré plus tard, et ce processus dure plus longtemps qu'à partir d'une forme posologique simple. Ainsi, l'apparition de l'effet du médicament est ralentie.

Particularités

Retard sont des formes posologiques qui sont des formes posologiques entérales prolongées qui assurent la création d'une réserve de médicament dans le corps humain et sa libération progressive ultérieure. Ils se prennent le plus souvent par voie orale, mais il existe aussi des formes rectales.

Selon la technologie utilisée pour les obtenir, il existe deux types fondamentaux formes posologiques retard (la traduction est présentée ci-dessus), à la fois matrice et réservoir. Les formes de type matriciel contiennent une matrice polymère dans laquelle est distribuée une substance médicinale. Souvent, ils ressemblent à des pilules ordinaires.

Le type de réservoir est le noyau, qui comprend la substance médicamenteuse, ainsi qu'une enveloppe polymère ou membranaire qui détermine la vitesse du processus de libération. Une seule ou microforme peut servir de réservoir, dont la combinaison forme la forme finale (par exemple, des microcapsules, etc.).

Le sens général du mot "retard" intéresse beaucoup.

Quels sont les formulaires ?

Les formes posologiques à action prolongée comprennent :

• Granules entériques.
• Gélules retard et retard forte.
• Dragée retard et à enrobage entérique.
• Capsules à enrobage entérique.
• Retard de solution et retard rapide.
• Les comprimés sont entériques, à deux couches, à cadre et multicouches.
• Retard de suspension.
• Comprimés retard, retard mite, rapid retard, ultraretard et retard forte.
• Comprimés multiphases et pelliculés.

Il existe également des comprimés retardateurs qui ont d'autres méthodes de libération - continues, retardées et uniformément étendues. De plus, ils ont des variétés telles que les comprimés structuraux et duplex. Il s'agit notamment des préparations "Potassium-normin", "Dalfaz SR", "Ketonal", "Diklonat pretard 100", "Tramal Retard", "Cordaflex", en médecine vétérinaire "Cortexon retard".

Quelles méthodes peuvent être utilisées pour prolonger l'effet des médicaments?

À l'heure actuelle, il a été établi qu'il est possible d'assurer une action prolongée (c'est-à-dire à long terme) des agents thérapeutiques en réduisant la vitesse de leur libération de la forme posologique, en réduisant la vitesse et le degré de désactivation des substances par les enzymes , excrétion du corps et dépôt du médicament dans les tissus et les organes. On sait que le médicament atteint sa concentration maximale lorsque sa teneur dans le sang est directement proportionnelle à la dose introduite dans l'organisme et à la vitesse d'absorption, et également inversement proportionnelle à la vitesse à laquelle la substance est excrétée de l'organisme.

Pour obtenir un effet prolongé des médicaments, diverses méthodes peuvent être utilisées, notamment chimiques, physiologiques et technologiques.

Nous nous sommes familiarisés avec le concept de "retard", ce que c'est dans les médicaments, maintenant nous le savons.

Méthodes chimiques

Les méthodes chimiques comprennent de telles méthodes de prolongation, qui consistent à modifier la structure chimique du médicament par complexation, polymérisation, remplacement groupes fonctionnels, formation de sels peu solubles, estérification, etc.

Méthodes physiologiques

À méthodes physiologiques comprennent les méthodes qui modifient le taux d'absorption ou d'excrétion d'une substance médicinale en raison de l'influence de divers facteurs (chimiques, physiques) sur le corps.

Ceci est principalement réalisé par les méthodes suivantes :

• refroidissement des tissus à l'endroit où l'injection de drogue a été introduite;
• utilisation d'un bocal suceur de sang;
• introduction de solutions hypertoniques dans le corps;
• l'utilisation de vasoconstricteurs, c'est-à-dire d'agents favorisant la vasoconstriction ;
• inhibition de la fonction excrétrice des reins (par exemple, l'éthamide est utilisé à cette fin pour ralentir l'excrétion de la pénicilline du corps), etc.

Mais il convient de noter que ces méthodes peuvent devenir dangereuses pour le patient, c'est pourquoi elles sont très rarement utilisées. Par exemple, en dentisterie, les vasoconstricteurs et les anesthésiques locaux sont utilisés ensemble pour prolonger l'effet anesthésique local de ces derniers en réduisant la lumière. vaisseaux sanguins. En même temps, une telle réaction indésirable, comme l'ischémie tissulaire, en raison de laquelle l'apport d'oxygène est réduit, ce qui conduit à une hypoxie, qui peut éventuellement provoquer une nécrose tissulaire.

Méthodes technologiques

Les méthodes technologiques sont devenues les plus courantes et reçoivent le plus souvent utilisation pratique. Dans ce cas, l'effet du médicament est prolongé en utilisant les méthodes suivantes:

• une augmentation de la viscosité du milieu de dispersion: cette méthode est basée sur le fait qu'avec une augmentation de cet indicateur de solutions, le processus d'absorption du médicament à partir de la forme posologique ralentit;
• en plus de l'utilisation de milieux non aqueux, sont également utilisés solutions aqueuses, auxquelles sont ajoutées des substances qui contribuent à augmenter la viscosité - polymères semi-synthétiques, naturels et synthétiques.

Dans la pratique pharmaceutique, le placement de substances actives dans des hydrols de composés macromoléculaires et dans des gels s'est également récemment généralisé. Ils sont utilisés comme prolongateurs, ayant (liniments, onguents, emplâtres), ainsi que comme composants, ou réservoirs, de systèmes macromoléculaires non seulement de matrice, mais également de type membranaire.

Nous savons maintenant qu'il s'agit d'un retardataire.

Introduction

Actuellement, la question de la création de formes posologiques prolongées pouvant fournir un effet à long terme du médicament avec une diminution simultanée de sa dose quotidienne. Les préparations de ce type assurent le maintien d'une concentration constante de la substance active dans le sang sans fluctuations maximales.

Les formes posologiques prolongées peuvent réduire la fréquence d'administration des médicaments et, par conséquent, réduire l'incidence et la gravité des effets indésirables possibles des médicaments. Réduire la fréquence des réceptions médicaments crée certaines commodités à la fois pour le personnel médical des cliniques et pour les patients traités en ambulatoire, augmentant considérablement leur observance, ce qui est très important, en particulier lors de l'utilisation de médicaments pour le traitement maladies chroniques.

Caractéristiques générales des formes galéniques prolongées

Les formes posologiques prolongées (du lat. Prolongare - allonger) sont des formes posologiques à libération modifiée. En raison du ralentissement de la libération de la substance médicinale, une augmentation de la durée de son action est prévue. Les principaux avantages de ces formes galéniques sont :

la possibilité de réduire la fréquence de réception ;

la possibilité de réduire la dose de cours;

la possibilité d'éliminer l'effet irritant du médicament sur le tractus gastro-intestinal;

la capacité de réduire les manifestations d'effets secondaires majeurs.

Il existe différents principes technologiques pour obtenir une action prolongée des formes galéniques solides. L'industrie pharmaceutique moderne prévoit l'utilisation de formes posologiques spéciales assurant une action prolongée des médicaments, dont les principales sont les suivantes:

1) variétés de comprimés à usage oral :

comprimés enrobés, à libération lente ;

comprimés enrobés, action prolongée ;

comprimés enrobés, solubles dans l'intestin, action prolongée;

comprimés à libération modifiée;

2) variétés de gélules à usage oral :

gélules à libération modifiée à libération prolongée;

capsules avec microsphères;

spansules.

3) Formes galéniques pour implantation :

comprimés à implanter;

capsules à implanter (pastilles);

les implants;

TTS - systèmes thérapeutiques transdermiques ;

formes posologiques injectables à action prolongée;

suspensions substances médicinales pour l'administration parentérale.

Exigences pour une FL prolongée

Les exigences suivantes sont imposées aux formes posologiques prolongées :

La concentration des médicaments lorsqu'ils sont libérés du médicament ne doit pas être sujette à des fluctuations importantes et doit être optimale dans le corps pendant une certaine période de temps;

Les excipients introduits dans la forme posologique doivent être complètement excrétés de l'organisme ou inactivés ;

Les méthodes de prolongation doivent être simples et accessibles dans leur exécution et ne doivent pas avoir d'effet négatif sur le corps. La plus indifférente sur le plan physiologique est la méthode de prolongation en ralentissant l'absorption du médicament.

Méthodes technologiques de prolongation du médicament:

· Augmentation de la viscosité du milieu de dispersion (la conclusion de la substance médicinale dans le gel).

En tant que gel pour les médicaments prolongés, on utilise plus souvent des solutions de DIU de différentes concentrations : cellulose microcristalline (MC), carboxyméthylcellulose (CMC) et CMC sodique (1 %), polyvinyl pyrrolidone (PVP), collagène, etc.

La conclusion de la substance médicinale dans les coquilles de film.

· Introduction de polymères directement dans la forme galénique.

Les polymères méthylcellulose (MC soluble) et chitosan ne se dissolvent pas dans les fluides biologiques eux-mêmes, et en même temps, les films obtenus à partir de leurs solutions gonflent lentement et se dissolvent progressivement, libérant les substances médicinales qui y sont introduites, ce qui permet de créer un effet prolongé.

Les formes galéniques prolongées (du latin Prolongare - allonger) sont des formes galéniques à libération modifiée. En raison du ralentissement de la libération de la substance médicinale, une augmentation de la durée de son action est prévue. Les principaux avantages de ces formes galéniques sont :

• la possibilité de réduire la fréquence de réception ;
• la possibilité de réduire la dose de cours;
• la possibilité d'éliminer l'effet irritant de la substance médicinale sur le tractus gastro-intestinal;
• la capacité de réduire les manifestations d'effets secondaires majeurs.

Les exigences suivantes sont imposées aux formes posologiques prolongées :

• la concentration des substances médicinales telles qu'elles sont libérées du médicament ne doit pas être soumise à des fluctuations importantes et doit être optimale dans le corps pendant une certaine période de temps;
• les excipients introduits dans la forme posologique doivent être complètement excrétés de l'organisme ou inactivés ;
• les méthodes de prolongation doivent être simples et abordables dans leur exécution et ne doivent pas avoir d'effet négatif sur le corps. La plus indifférente sur le plan physiologique est la méthode de prolongation en ralentissant l'absorption du médicament.

Actuellement, la question de la création de formes posologiques prolongées pouvant fournir un effet à long terme du médicament avec une diminution simultanée de sa dose quotidienne devient plus pertinente. Les préparations de ce type assurent le maintien d'une concentration constante de la substance active dans le sang sans fluctuations maximales. Les formes posologiques Durant peuvent réduire la fréquence d'administration du médicament et, par conséquent, réduire la fréquence de développement et la gravité des effets indésirables possibles du médicament. La réduction de la fréquence de la prise de médicaments crée certaines commodités tant pour le personnel médical des cliniques que pour les patients traités en ambulatoire, augmentant considérablement leur observance, ce qui est très important, en particulier lors de l'utilisation de médicaments pour le traitement de maladies chroniques. Une action médicamenteuse prolongée peut être obtenue différentes façons. Tout d'abord, ce sont des méthodes pharmacologiques qui vous permettent de modifier la pharmacocinétique d'une substance médicinale en utilisant des combinaisons rationnelles de divers ingrédients médicinaux dans une forme posologique. Des préparations de pénicilline protégées par un inhibiteur peuvent servir d'exemple d'une telle approche. La grande majorité des antibiotiques du groupe de la pénicilline sont détruits sous l'influence d'enzymes spécifiques - les pénicillinases, qui produisent de nombreux micro-organismes, ce qui rend l'agent pathogène résistant à antibiotiques pénicilline. Ont été créés préparations combinées pénicillines avec acide clavulanique ou sulbactam, substances qui ne présentent aucune activité antimicrobienne, mais qui sont capables de bloquer la pénicillinase. Grâce à une telle combinaison, les antibiotiques pénicillines ne sont pas détruits par les pénicillinases, ce qui conduit à un élargissement du spectre de leur action antimicrobienne et à un allongement significatif de leur durée. effet pharmacologique. Les compositions d'antibiotiques à base de pénicilline avec du probénécide fournissent un effet prolongé des antibiotiques en raison du fait que le probénécide bloque la sécrétion tubulaire des pénicillines, ce qui réduit considérablement leur taux d'élimination du corps et augmente la durée d'action.

Il existe différents principes technologiques pour obtenir une action prolongée des formes galéniques solides. L'industrie pharmaceutique moderne prévoit l'utilisation de formes posologiques spéciales assurant une action prolongée des médicaments, dont les principales sont les suivantes:

1) variétés de comprimés à usage oral :

comprimés pelliculés à libération lente ;

comprimés pelliculés, action prolongée ;

comprimés pelliculés, solubles dans l'intestin, action prolongée ;

comprimés à libération modifiée ;

2) variétés de gélules à usage oral :

gélules à libération modifiée d'action prolongée;

capsules avec microsphères;

spansules.

3) Formes galéniques pour implantation :

comprimés à implanter;

capsules à implanter (pastilles);

Implants

· TTS – systèmes thérapeutiques transdermiques.

◘ formes galéniques injectables à action prolongée :

Suspensions de substances médicinales pour administration parentérale.

Les comprimés enrobés à libération prolongée sont un type de forme posologique solide dans laquelle l'extension de l'action du médicament est obtenue en le libérant lentement en raison de la présence d'une coque en polymère. En utilisant un polymère et un plastifiant, il est possible d'obtenir une vitesse de libération programmée de la substance médicamenteuse et une durée d'action contrôlée du médicament.

Les comprimés à action prolongée sur le principe de l'équilibre hydrodynamique assurent l'action du médicament dans l'estomac. Les ingrédients d'un tel comprimé sont équilibrés de telle manière qu'ils ont une "flottabilité" dans le suc gastrique et conservent cette propriété jusqu'à ce que le médicament en soit complètement libéré. Ce principe repose par exemple sur la création d'antiacides, qui longue durée, étant présents dans l'estomac, sont capables de contrôler le niveau de son acidité.

Les comprimés multicouches et les dragées contiennent un ou plusieurs ingrédients médicinaux disposés en couches alternées avec des excipients. Dans le même temps, les excipients bloquent la libération de nouvelles portions du médicament jusqu'au moment de leur destruction complète sous l'influence de divers facteurs du tractus gastro-intestinal (pH, enzymes, température, etc.). De telles formes posologiques offrent la durée d'action d'une dose unique pendant 12 ou 24 heures. Sous la forme de tels comprimés, des antagonistes du calcium (nifédipine, félodipine, diltiazem), des nitrates (dinitrate d'isosorbide, mononitrate d'isosorbide), des bêta-bloquants (métoprolol, oxprénolol), etc. sont produits.

En tant que variété de comprimés en couches, les comprimés sont obtenus en pressant des granulés avec des revêtements de différentes épaisseurs qui assurent la libération du composant médicamenteux à différentes vitesses. Les comprimés de ce type peuvent contenir non pas un, mais plusieurs médicaments, leur libération s'effectue à différentes vitesses et dans un certain ordre. L'un des types de comprimés en couches sont des comprimés obtenus en pressant des microcapsules, dont les enveloppes contiennent des substances qui les protègent de la destruction pendant le processus de production et assurent la libération de la substance active à des vitesses différentes, en fonction de l'épaisseur et de la composition de la microcapsule. coquilles.

Les comprimés à libération prolongée, agissant sur le principe de la "pompe osmotique", contiennent un noyau avec une substance médicamenteuse, recouvert d'une membrane semi-perméable. Après qu'un tel comprimé pénètre dans le tractus gastro-intestinal, l'eau pénètre à travers la membrane, créant une solution saturée à l'intérieur et un gradient osmotique élevé par rapport à l'environnement. L'égalisation de la pression osmotique à l'intérieur et à l'extérieur du comprimé n'est possible que si la solution contenant le médicament sort. Dans ce cas, le volume de la solution saturée qui sort par unité de temps est égal au volume de l'eau perçue. La libération de la substance active se déroule à un rythme constant jusqu'à ce que la quantité présente à l'intérieur du comprimé substance active assez pour former une solution saturée.

Les formes prolongées basées sur une matrice ou une charge sont obtenues en créant un noyau spécial contenant le composant actif de la forme posologique et une coque. Le noyau contient des substances pharmacologiquement actives, une enzyme spécifique et un substrat pour cette enzyme. L'enveloppe a des propriétés hydrophobes, mais contient également un polymère hydrophile, qui soit gonfle dans l'environnement aquatique du tractus gastro-intestinal, soit se dissout et est lavé, créant des voies dans l'enveloppe pour la libération de la substance médicamenteuse du noyau. Ainsi, un grand nombre de canaux se forment dans la coquille, à travers lesquels le milieu aquatique de l'intestin pénètre à l'intérieur, atteignant le noyau. Sous l'influence de l'humidité, l'enzyme est dissoute et activée, ce qui détruit le substrat et libère la substance active de la forme posologique du noyau. Ce dernier, à travers les canaux créés de la membrane, pénètre dans la lumière intestinale et y est absorbé dans le sang, suivi du développement d'une action pharmacologique. Actuellement, selon ce principe, il est possible de créer des comprimés et des granulés prolongés avec une durée de libération du médicament allant jusqu'à une semaine. Cependant, les comprimés à action aussi longue sont une forme irrationnelle, car ils ne peuvent être évacués des intestins que pendant cette période.

L'effet des capsules à libération prolongée est basé sur le fait que les capsules de gélatine ordinaires contiennent des particules sphéroïdales d'une substance médicinale avec un enrobage filmique, ce qui assure une libération constante du médicament pendant une longue période et son absorption dans le sang. La libération contrôlée du médicament est obtenue par le fait que les granules qui le contiennent sont recouvertes de différentes couches d'enveloppes qui se dissolvent progressivement, ce qui assure un apport constant de médicament libre dans la lumière intestinale. Ce principe est basé sur l'obtention du médicament propranolol à action prolongée. À l'étranger, ces capsules sont appelées spansul. Sous forme de spasuls, par exemple, des préparations de fer sont produites, ce qui permet de réduire la fréquence des doses de trois à une avec une diminution simultanée de la dose quotidienne totale de la substance utilisée, et par conséquent, une diminution de la fréquence de développement et de la gravité des effets indésirables du médicament.

Systèmes thérapeutiques gastro-intestinaux - gélules et comprimés qui fournissent un effet 24 heures sur 24 du médicament. De tels comprimés et gélules sont enrobés d'une enveloppe semi-perméable insoluble avec une vitesse de libération contrôlée de la substance active. De telles formes posologiques sont actuellement disponibles, par exemple, les antagonistes du calcium, la nifédipine et le vérapamil.

Une variété de comprimés et de capsules à action prolongée sont des comprimés pour implantation et des capsules pour implantation (granules). Ce sont une sorte de formes posologiques stériles qui sont suturées sous la peau et fournissent un flux à long terme et constant du médicament dans la circulation systémique et un effet pharmacologique à long terme. La durée de l'effet de telles formes galéniques n'est plus déterminée en heures, voire en jours, elle s'échelonne généralement de plusieurs semaines à plusieurs mois. Une caractéristique de cette forme posologique est qu'après une certaine période de temps, la substance médicamenteuse et son support disparaissent complètement du site d'injection. Ils sont utilisés pour réaliser une thérapie à long terme des maladies chroniques.

Les implants sont une forme posologique similaire. Ils sont utilisés dans le même but, mais contrairement aux pastilles et comprimés pour implants, qui se dissolvent complètement au site d'injection, les implants sont souvent conçus pour durer plus longtemps (plusieurs années) et une fois périmés, ils doivent parfois être retirés du site d'injection. Dans cette forme posologique, des contraceptifs ont été utilisés qui fournissent un effet contraceptif jusqu'à 5 ans.

Les formes posologiques solides à action prolongée peuvent également inclure des systèmes thérapeutiques transdermiques, mais selon la classification combinée des formes posologiques, elles sont séparées en un groupe indépendant, ainsi que des formes posologiques à implanter (comprimés à implanter et pastilles).

Ainsi, les médicaments à action prolongée peuvent non seulement augmenter l'efficacité pharmacothérapie, réduisant considérablement la fréquence d'administration dans le contexte d'une dose quotidienne réduite, mais aussi pour augmenter la sécurité des médicaments utilisés et augmenter considérablement l'observance des patients.

Bibliographie:

1. Muraviov I.A. Drug Technology (3e édition, révisée).

2. Azhgikhin I.S. Technologie des médicaments. (Pour les étudiants des facultés et départements pharmaceutiques).

3. Muraviov I.A. Technologie des formes galéniques. (Pour les étudiants des facultés et départements pharmaceutiques). – M. : Médecine, 1988.

4. Pharmacopée d'État X édition.

5. Magazine"Nouvelle Pharmacie"

Un inconvénient important des formes posologiques modernes est la difficulté de créer une concentration thérapeutique uniforme de la substance médicamenteuse dans le corps. Lorsque des doses uniques répétées sont prises, la concentration thérapeutique optimale de la substance médicamenteuse est maintenue dans le corps non pas en continu, mais périodiquement (Fig. 31.1). Le maximum de sa concentration alterne avec des récessions, ce qui affaiblit considérablement l'effet thérapeutique du médicament. Pendant ce temps, l'action d'agents chimiothérapeutiques aussi répandus que les sulfamides et les antibiotiques est étroitement liée à leur concentration efficace dans le sang et les tissus. Une thérapie réussie de la tuberculose, de la lèpre et de nombreuses autres maladies n'est possible que si une concentration efficace uniforme de la substance médicamenteuse dans le corps est maintenue pendant une longue période, parfois calculée pendant des mois.

Les formes posologiques permettant de créer une concentration thérapeutique d'une substance médicinale dans l'organisme et de la maintenir uniformément pendant une longue période présentent donc un grand intérêt pour la médecine pratique. En prolongeant (prolongant) l'action de la forme posologique, les objectifs suivants sont atteints:

1) la libération rapide de la substance médicamenteuse, en quantité suffisante pour créer la concentration thérapeutique optimale dans le corps, et le maintien ultérieur du niveau de concentration atteint à mesure qu'il diminue (à la suite de l'inactivation, de l'excrétion, etc.) par la libération continue de quantités supplémentaires de la substance médicamenteuse ;

2) réduction du nombre de doses de la forme posologique ;

3) réduction total substance médicinale nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique dans le cadre de son utilisation plus complète.

4) gain de temps pour les préposés, ce qui est d'une importance pratique pour le traitement des patients dans les cliniques.

Les principales orientations de la technologie des formes posologiques parentérales à action prolongée

Le mécanisme de prolongation des médicaments administrés par voie parentérale est lié à leurs propriétés physico-chimiques et aux fonctions spécifiques de certains organes. En conséquence, les principes de base suivants pour prolonger l'action des médicaments parentéraux ont émergé : le principe de durée, le blocage de la libération, la restitution biologique et la modification des conditions de résorption (dépôt de résorption).

Principe de durée. Un changement dirigé dans la structure chimique des substances et l'obtention de ses dérivés avec une plus grande stabilité. Par exemple, l'éphédrine ou la phénamine au lieu de l'adrénaline, le benzoate de folliculine au lieu de la folliculine, le propionate de testostérone au lieu de la testostérone, la phénoxyméthylpénicilline au lieu de son potassium et Le sel de sodium etc.

Blocage de la sélection. Elle s'effectue de deux manières : d'une part, en utilisant des substances qui sont majoritairement excrétées par les tubules rénaux et, du fait des relations compétitives avec le médicament, ralentissent la libération de ce dernier ; deuxièmement, l'utilisation de substances qui inhibent l'activité des systèmes enzymatiques, dont dépend le transfert du médicament à travers les cellules des tubules rénaux.

restitution biochimique. Utiliser la possibilité de restaurer les propriétés perdues. Si, par exemple, au lieu de la strychnine, son dérivé, l'oxyde de strychnine, moins toxique que la strychnine, est introduit dans l'organisme, cette substance sera lentement réduite en strychnine, prolongeant ainsi l'action.

dépôt de résorption. Il est créé en modifiant les conditions d'absorption de la substance médicinale; un « dépôt » se forme au site d'injection de la substance médicamenteuse ( solutions d'huile: suspensions, émulsions, etc.).

Les principales orientations de la technologie des formes posologiques orales à action prolongée

Des développements sont également menés avec succès dans le domaine de la création de formes galéniques orales à action prolongée, malgré la complexité et l'originalité des relations de résorption dans le cas de l'utilisation de formes galéniques per os. Formes posologiques à libération prolongée pour administration par voie orale présentent certains avantages par rapport aux parentéraux. La voie orale d'administration du médicament est la plus simple et la plus pratique, ne nécessite pas de personnel spécialement formé et de moyens d'administration auxiliaires, élimine les complications et la douleur associées à une injection qui traumatise le psychisme des patients, en particulier des enfants. Évidemment, dans de nombreux cas, l'administration une ou deux fois par jour d'une forme galénique orale à action prolongée peut apporter effet thérapeutique, équivalent à celui obtenu avec la voie parentérale.

La prolongation de l'action des substances médicinales utilisées par voie orale peut être obtenue en : ralentissant la vitesse d'inactivation de la substance médicinale, ralentissant la vitesse d'absorption de la substance médicinale et inhibant son excrétion de l'organisme.

Ralentir le taux d'inactivation des médicaments. Ce principe de prolongation de son action repose sur la suppression de l'action des enzymes impliquées dans l'inactivation des substances médicamenteuses. Il est connu que l'action de l'acétylcholine est inhibée par l'enzyme cholinsétherase. Ainsi, par exemple, si l'anticholinestérase est administrée simultanément avec l'acétylcholine, l'action de l'acétylcholine est considérablement prolongée en raison du ralentissement de la vitesse de son hydrolyse. L'importance du principe d'inhibition de la libération d'une substance médicamenteuse par l'organisme afin de prolonger son action a déjà été notée lors de l'examen des formes galéniques parentérales.

Ralentir le taux d'absorption des médicaments. C'est le principal moyen de prolongation, car il conduit à un séjour plus long des substances dans le corps. Les méthodes suivantes sont connues pour ralentir la vitesse d'absorption des substances médicinales : l'utilisation de résines échangeuses d'ions, l'absorption d'une substance médicinale à partir d'un support adsorbant, la polymérisation, l'estérification, la formation de complexes, une modification de la structure chimique et un ralentissement de la vitesse de désagrégation des formes galéniques solides.

Utilisation de résines échangeuses d'ions. L'échange d'ions se produit lorsque les sucs digestifs agissent sur la structure chimique de la substance médicinale, combinés à un certain type de résines échangeuses d'ions, et ainsi la libération de la substance médicinale est effectuée pendant une longue période. Sur la base de résines échangeuses d'ions, des comprimés contenant des alcaloïdes tropaniques, des somnifères et certaines autres substances médicinales ont été développés.

Adsorption. Il est connu d'utiliser le phénomène d'adsorption pour prolonger l'action. Par exemple, les comprimés de phénamine: les comprimés contiennent de la caféine dans la coque et dans le noyau - le phosphate de phénamine dibasique, qui est associé à un adsorbant (résine synthétique indifférente). La coque libère rapidement de la caféine, après quoi la phénamine est lentement libérée du noyau du comprimé. L'action de certaines hormones est également prolongée, en utilisant dans ce cas l'hydroxyde ou les phosphates d'aluminium ou de zinc comme support.

Polymérisation. L'expérience a montré que les substances médicamenteuses polymériques de poids moléculaire élevé ont plus de actions à long terme. Cette méthode de prolongation de l'action des médicaments est considérée comme prometteuse.

Éthérification. Estérification d'un ou plusieurs groupements hydroxyles dans certaines molécules hormonales acide organique prolonge l'action de ces hormones. Il existe une préparation officielle de stéarate de lévomycétine, qui a une action prolongée. La concentration thérapeutique de chloramphénicol dans le sang est atteinte plus lentement, mais dure plus longtemps qu'avec l'utilisation d'un antibiotique libre. De plus, à la suite de l'estérification avec de l'acide stéarique, le chloramphénicol perdra son goût amer, ce qui est très important lors de sa prescription aux enfants.

Formation complexe. Il existe des informations sur la possibilité de prolonger l'action des médicaments par la formation de complexes colloïdaux, en particulier les tannates : codéine, atropine, morphine.

Modification de la structure chimique. Une substance médicinale avec un changement délibéré. sa structure chimique dans le corps est lentement convertie en l'original. En combinant dans une forme posologique une substance médicinale avec une structure chimique inchangée et modifiée, une prolongation de son action est obtenue. Par exemple, dans les comprimés de phénobarbital ainsi obtenus (groupe phénobarbital), la durée d'action est passée de 2-3 à 12 heures.

Ralentir le taux de désintégration des formes posologiques solides. La méthode consistant à prolonger l'action des substances médicinales en ralentissant la vitesse de désintégration des formes galéniques solides a trouvé l'application la plus large dans la pratique, principalement pour les comprimés et les spasules.

Comprimés à action prolongée. Il existe trois mécanismes connus de libération de médicament à partir de comprimés : libération sous l'action de enzymes digestives; libération par lessivage ou lessivage ; libération par rupture de la coquille avec une substance gonflable à l'eau.

Dans le premier cas, la substance médicamenteuse doit être enfermée dans un tel complexe d'excipients, qui est lentement détruit dans tube digestif par l'action des enzymes digestives. Lorsque le médicament est libéré, l'absorption du médicament commence.

La libération de la substance médicamenteuse par lessivage est obtenue en enfermant les substances médicamenteuses dans une enveloppe dont une partie, lorsqu'elle est dissoute, forme des pores à travers lesquels les substances médicamenteuses sont extraites par le suc gastrique ou intestinal. Une autre voie est possible - la création de comprimés squelettiques (Fig. 31.2), à partir desquels la substance médicinale est progressivement lavée par les sucs du corps.

Une condition nécessaire pour la libération de la substance médicamenteuse par rupture de l'enveloppe des granulés est l'utilisation d'un excipient gonflable à l'eau (par exemple de la gélatine) et d'un pelliculage perméable à l'eau. Immédiatement après la prise du comprimé, les granules interagissent avec suc gastrique, qui pénètre progressivement dans l'enrobage et pénètre au cœur du granulé. La substance gonflable à l'eau commence à augmenter de volume. Le gonflement atteint une telle force qu'il brise le film et la substance médicamenteuse est libérée dans environnement.

Comprimés d'action répétée. Initialement, ils ont essayé d'obtenir une action prolongée des substances médicinales en prenant simultanément deux comprimés, dont l'un se désintégrait dans l'estomac pendant les premières minutes après l'administration, l'autre avait un revêtement protecteur qui retardait la désintégration du médicament pendant plusieurs heures. Par la suite, deux comprimés (deux doses) ont été remplacés par un comprimé contenant deux doses uniques de la substance médicamenteuse, séparées par un revêtement protecteur (Fig. 31.3). La dose de médicament contenue dans la couche externe du comprimé a été libérée dans l'estomac ; le noyau du comprimé s'est déjà désintégré dans les intestins, libérant la deuxième dose. Ces formes posologiques, contenant deux doses d'une substance médicamenteuse libérées à des intervalles de temps différents, étaient appelées formes posologiques à action répétée. Le même principe a également été utilisé dans la production de comprimés multi-répétés, la fréquence de libération du médicament à partir de laquelle a été obtenue à l'aide de revêtements multicouches.

Comprimés de soutien. Le résultat du développement ultérieur de la solution au problème de la prolongation de l'action des substances médicinales a été les comprimés de l'action de soutien (libération de soutien). Ces comprimés sont constitués d'un noyau et d'un enrobage (Fig. 31.4). L'enrobage contient une dose thérapeutique, dite initiale, d'une substance médicinale, qui est libérée dans l'estomac pendant les premières minutes après la prise du comprimé et crée une concentration thérapeutique de la substance dans le corps. Le noyau du comprimé contient une certaine quantité (généralement environ deux doses) d'une substance médicamenteuse qui, grâce à diverses méthodes technologiques et excipients est uniformément libérée sur un temps prédéterminé, maintenant ainsi la concentration décroissante obtenue par la dose initiale pendant une longue période. Il est possible de presser 3 couches de granulés à l'aide de machines spéciales ou de les appliquer par paning. En conséquence, des comprimés multicouches sont obtenus, ce qui augmente encore l'effet de prolongation.

Spansulas de l'action prolongée. Les spansulas (Fig. 31.5) sont des capsules de gélatine dure avec des couvercles remplis de petits grains de micro-pastilles. Ces grains peuvent également être des microcapsules. Pour obtenir une prolongation d'action, procéder comme suit : une partie des micromédicaments ou des microcapsules est laissée non enrobée et destinée à l'action initiale ; ils libéreront le médicament dans l'estomac peu de temps après l'ingestion. Le reste du micropelage est recouvert d'une coquille d'épaisseur différente et de composition différente, qui déterminera le taux différent de leur désintégration. Les microgranulés sont colorés différemment, ce qui permet de distinguer les séries avec différentes coquilles. Le nombre requis de micropellets enrobés et non enrobés est placé dans capsule de gélatine. Ce sera celui dose totale, dont l'action, en raison des différents temps de libération de la substance médicamenteuse à partir des grains, est prolongée jusqu'à 12 heures ou plus (se fondant dans l'effet global de l'action prolongée). L'avantage de spansul par rapport aux comprimés à libération prolongée est la petite taille des micro-médicaments (microcapsules), qui facilite leur passage à travers le pylore. De plus, la répartition de la dose sur des centaines de pastilles permet un effet thérapeutique plus complet.

Donnons un exemple de la technologie des spansuls contenant des antispasmodiques : une solution de gélatine ou de gomme contenant des alcaloïdes (atropine, homatropine, hyoscyamine) est appliquée sur des cristaux de sucre et sédatif substances activesà partir de dérivés de l'acide barbiturique. Pour ralentir la désintégration, un enrobage de cire et de graisse est utilisé, qui représente 10, 20, 30% en poids du micropelage non enrobé. Des micropellets non enrobés sont également placés dans la capsule pour fournir un effet initial.

Les comprimés présentent un intérêt particulier parmi les formes posologiques prolongées.

Les comprimés prolongés (synonymes - comprimés à action prolongée, comprimés à libération prolongée) sont des comprimés dont la substance médicinale est libérée lentement et uniformément ou en plusieurs portions. Ces comprimés vous permettent de fournir une concentration thérapeutiquement efficace de médicaments dans le corps pendant une longue période.

Les principaux avantages de ces formes galéniques sont :

la possibilité de réduire la fréquence de réception ;

la possibilité de réduire la dose de cours;

la possibilité d'éliminer l'effet irritant des médicaments sur le tractus gastro-intestinal;

la capacité de réduire les manifestations d'effets secondaires majeurs.

Les exigences suivantes sont imposées aux formes posologiques prolongées :

la concentration des substances médicinales telles qu'elles sont libérées du médicament ne doit pas être soumise à des fluctuations importantes et doit être optimale dans le corps pendant une certaine période de temps;

les excipients introduits dans la forme posologique doivent être complètement excrétés de l'organisme ou inactivés ;

les méthodes de prolongation doivent être simples et abordables dans leur exécution et ne doivent pas avoir d'effet négatif sur le corps.

La plus physiologiquement indifférente est la méthode de prolongation en ralentissant l'absorption des substances médicamenteuses. Selon la voie d'administration, les formes prolongées sont divisées en formes posologiques retard et en formes posologiques retard. Compte tenu de la cinétique du procédé, on distingue les formes galéniques à libération intermittente, continue et retardée. Les formes posologiques de dépôt (du dépôt français - entrepôt, mis de côté. Synonymes - formes posologiques déposées) sont des formes posologiques prolongées pour injection et implantation, qui assurent la création d'un approvisionnement du médicament dans le corps et sa libération lente ultérieure.

Formes posologiques dépôt pénètrent toujours dans le même environnement dans lequel ils s'accumulent, contrairement à l'environnement changeant du tractus gastro-intestinal. L'avantage est qu'ils peuvent être administrés à des intervalles plus longs (parfois jusqu'à une semaine).

Dans ces formes posologiques, le ralentissement de l'absorption est généralement obtenu en utilisant des composés peu solubles de substances médicinales (sels, esters, composés complexes), une modification chimique - par exemple, une microcristallisation, en plaçant des substances médicinales dans un milieu visqueux (huile, cire, gélatine ou milieu synthétique), utilisant des systèmes de délivrance - microsphères, microcapsules, liposomes.

La nomenclature moderne des formes posologiques de dépôt comprend:

formes d'injection - solution huileuse, suspension retard, suspension huileuse, suspension microcristalline, suspension huileuse micronisée, suspensions d'insuline, microcapsules injectables.

Formes d'implant - comprimés à dépôt, comprimés sous-cutanés, gélules sous-cutanées (capsules à dépôt), films intraoculaires, systèmes thérapeutiques ophtalmiques et intra-utérins. Pour les formes galéniques d'application parentérale et d'inhalation, le terme "libération prolongée" ou plus généralement "libération modifiée" est utilisé.

Formes posologiques retard(du latin retardo - ralentir, tardus - silencieux, lent; synonymes - retards, formes posologiques retardées) sont des formes posologiques prolongées qui fournissent au corps un approvisionnement en substance médicinale et sa libération lente ultérieure. Ces formes posologiques sont utilisées principalement par voie orale, mais sont parfois utilisées pour l'administration rectale.

Pour obtenir des formes posologiques de retard, des méthodes physiques et chimiques sont utilisées.

Les procédés physiques comprennent les procédés d'enrobage pour les particules cristallines, les granulés, les comprimés, les gélules ; mélanger des substances médicinales avec des substances qui ralentissent l'absorption, la biotransformation et l'excrétion ; l'utilisation de bases insolubles (matrices), etc.

Les principales méthodes chimiques sont l'adsorption sur des échangeurs d'ions et la formation de complexes. Les substances liées à la résine échangeuse d'ions deviennent insolubles et leur libération des formes galéniques dans le tube digestif repose uniquement sur l'échange d'ions. La vitesse de libération de la substance médicamenteuse varie en fonction du degré de broyage de l'échangeur d'ions et du nombre de ses chaînes ramifiées.

Selon la technologie de production, il existe deux principaux types de formes posologiques retard - réservoir et matrice.

Moules de réservoir Il s'agit d'un noyau contenant une substance médicamenteuse et une enveloppe polymère (membrane) qui détermine le taux de libération. Le réservoir peut être une forme posologique unique (comprimé, gélule) ou une microforme médicamenteuse, dont beaucoup forment la forme finale (pastilles, microcapsules).

Moules à retardement de type matrice contiennent une matrice polymère dans laquelle la substance médicamenteuse est distribuée et se présente très souvent sous la forme d'un simple comprimé. Les formes posologiques retardatrices comprennent les granulés entériques, les dragées retardatrices, les dragées entérosolubles, les gélules retard et retard forte, les gélules entérosolubles, la solution retard, la solution retard rapide, la suspension retard, les comprimés à double couche, les comprimés entériques, les comprimés à cadre, les comprimés multicouches, comprimés retard, rapid retard, retard forte, retard mite et ultraretard, comprimés enrobés multiphases, comprimés pelliculés, etc.

Compte tenu de la cinétique du procédé, on distingue les formes galéniques à libération intermittente, à libération continue et à libération retardée.

Formes posologiques à libération périodique (synonyme - formes posologiques à libération intermittente) sont des formes posologiques prolongées, lorsqu'elles sont introduites dans le corps, la substance médicamenteuse est libérée par portions, ce qui ressemble essentiellement aux concentrations plasmatiques créées par la manière habituelle toutes les quatre heures. Ils fournissent une action répétée du médicament.

Dans ces formes galéniques, une dose est séparée d'une autre par une couche barrière, qui peut être filmée, pressée ou enrobée. Selon sa composition, une dose d'une substance médicamenteuse peut être libérée soit après un temps donné, quelle que soit la localisation du médicament dans le tractus gastro-intestinal, soit à un certain moment dans la section nécessaire du tube digestif.

Ainsi, lors de l'utilisation de revêtements résistants aux acides, une partie de la substance médicamenteuse peut être libérée dans l'estomac et l'autre dans l'intestin. Dans le même temps, la période d'action générale du médicament peut être prolongée en fonction du nombre de doses de la substance médicamenteuse qu'il contient, c'est-à-dire du nombre de couches du comprimé. Les formes posologiques à libération périodique comprennent les comprimés bicouches et les comprimés multicouches.

Formes posologiques à libération continue - ce sont des formes posologiques prolongées, lorsqu'elles sont introduites dans l'organisme, elles sont libérées dose initiale substance médicamenteuse, et les doses restantes (d'entretien) sont libérées à une vitesse constante, correspondant à la vitesse d'élimination et assurant la constance de la concentration thérapeutique souhaitée. Les formes posologiques à libération continue et uniformément prolongée fournissent un effet d'entretien du médicament. Ils sont plus efficaces que les formes à libération intermittente, car ils fournissent une concentration constante de la substance médicamenteuse dans le corps à un niveau thérapeutique sans extrêmes prononcés, ne surchargent pas le corps avec des concentrations excessivement élevées.

Les formes posologiques à libération prolongée comprennent les comprimés encadrés, les comprimés et capsules microformés, et autres.

Formes galéniques à libération retardée - il s'agit de formes posologiques prolongées, avec l'introduction desquelles la libération de la substance médicamenteuse dans l'organisme commence plus tard et dure plus longtemps qu'avec la forme posologique habituelle. Ils fournissent un début d'action retardé du médicament. Les suspensions d'ultralong, ultralente avec de l'insuline peuvent servir d'exemple de ces formes.