Uputstvo za upotrebu paklitaksela. Nuspojave paklitaksela nakon pregleda kemoterapije

Paclitaxel je sredstvo protiv raka.

Oblik i sastav izdanja

Lijek se oslobađa u obliku koncentrata za pripremu otopine za infuziju: bistra, bezbojna ili blijedožuta viskozna tekućina (5; 16,7; 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 ili 100 ml u staklene boce, zatvorene gumenim čepom sa aluminijumskim/kombinovanim aluminijumskim i plastičnim/aluminijskim čepom sa plastičnom mlaznicom, u kartonskom pakovanju 1 boca; 10 pakovanja sa 1 bocom od 5 ili 16,7 ml u foliji; 1 pakovanje sa 1 bocom 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 ili 100 ml u filmu; za bolnice, boce od 5 ili 16,7 ml u grupnoj kutiji od 40 kom. U bocama od tamnog stakla zatvorene čepom od bromobutil gume i aluminijskim čepom disk za zatvaranje flip-off, 5 ili 10 ml - 5 ml; 20 ml - 16,7 ml; 50 ml - 43,3 ili 50 ml; u kartonskoj kutiji 1 boca; za bolnice - u kartonskoj kutiji 5, 10, 30, 50 ili 100 boca. Svako pakovanje sadrži i uputstva za upotrebu paklitaksela).

1 ml koncentrata sadrži:

• aktivna tvar: paklitaksel - 6 mg;
• dodatne komponente: ovisno o proizvođaču - bezvodna limunska kiselina / limunska kiselina monohidrat, etanol (bezvodni etanol), makrogol gliceril ricinoleat (cremophor EL) / polioksietilirano ricinusovo ulje (makrogolglicerol ricinoleat).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Paclitaxel je lijek protiv raka. biljnog porijekla. Aktivna tvar se dobiva iz listova kratkolisne ili pacifičke tise (Taxus brevifolia), biosintezom. Mehanizam djelovanja lijeka je zbog njegove sposobnosti da stimulira sklapanje mikrotubula iz dimernih molekula tubulina, ojača njihovu strukturu i potisne dinamičku reorganizaciju u interfazi mitoze. Zahvaljujući uticaju aktivna supstanca anomalni snopovi mikrotubula pojavljuju se tokom kompletne ćelijski ciklus i višestruke zvjezdaste nakupine (astri) kroz mitozu. Dakle, paklitaksel dovodi do poremećaja mitotičke funkcije ćelije.

Lijek osigurava dozu ovisno o inhibiciji hematopoeze koštane srži.

Farmakokinetika

Nakon intravenske (in/in) infuzije paklitaksela u trajanju od 3 sata u dozi od 135 mg/m², vrijednost površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) je 7952 ng/ml/h, a maksimalna koncentracija ( C max) - 2170 ng/ml; uz uvođenje slične doze za 24 sata - 6300 ng / ml / h i 195 ng / ml, respektivno. Pokazatelji AUC i Cmax ovise o dozi: kada se provodi intravenska infuzija u trajanju od 3 sata, povećanje doze aktivne tvari na 175 mg / m² osigurava povećanje ovih parametara za 89 i 68%, a unutar 24 sata - za 26 i 87%, respektivno.

Srednji volumen distribucije može varirati od 198 do 688 l/m², paklitaksel se veže za proteine ​​plazme za 88-98%. Poluvrijeme eliminacije agensa u tkivu iz krvi je 30 minuta. Lijek brzo ulazi u tkiva i lako se apsorbira u njima, akumulira se uglavnom u jetri, slezeni, želucu, gušterači, crijevima, mišićima i srcu.

Metabolička transformacija paklitaksela se dešava u jetri hidroksilacijom uz učešće izoenzima citokroma P 450 CYP2D8, uz formiranje metabolita 6-alfa-hidroksipaklitaksela, i CYP3A4, što dovodi do stvaranja metabolita 3-pacl-hidroksilaksa 6-alfa,3-para-dihidroksipaklitaksel.

Izlučeno uglavnom sa žuči - 90%, s ponovljenim infuzijama, akumulacija aktivne tvari se ne opaža. Ukupni klirens je 12,2-23,8 l / h / m², poluvrijeme (T 1/2) je 13,1-52,7 sati, varijabilnost indikatora je posljedica doze paklitaksela i trajanja infuzije.

Nakon IV infuzije (1-24 sata), ukupno izlučivanje putem bubrega može biti 1,3-12,6% doze, što ukazuje na prisustvo intenzivnog ekstrarenalnog klirensa (ukupna vrijednost klirensa - 11-24 l/h/m²).

Indikacije za upotrebu

• karcinom jajnika: uznapredovala bolest ili rezidualni tumor veći od 1 cm nakon inicijalne laparotomije - terapija prve linije u kombinaciji s lijekovima platine; metastatski karcinom jajnika u odsustvu pozitivan rezultat nakon standardnog tretmana - terapija druge linije;
• karcinom dojke: prisustvo metastaza u limfni čvorovi nakon standarda kombinovani tretman- pomoćna terapija; uznapredovali karcinom ili metastatski karcinom nakon recidiva bolesti u roku od 6 mjeseci od početka adjuvantne terapije antraciklinskim lijekovima, u nedostatku indikacija za njihovo imenovanje - terapija prve linije; uznapredovali karcinom ili metastatski karcinom - terapija prve linije u kombinaciji sa antraciklinima u odsustvu kontraindikacija za njihovu upotrebu, ili u kombinaciji sa trastuzumabom sa imunohistohemijski potvrđenim nivoom ekspresije 2+ ili 3+ HER-2/neu; uznapredovali rak ili metastatski karcinom na pozadini progresije bolesti nakon kombinirane kemoterapije, uključujući antracikline, u nedostatku kontraindikacija za njihovu primjenu - terapija druge linije;
• NSCLC (nemaloćelijski rak pluća): terapija prve linije u kombinaciji sa cisplatinom ili kao monoterapija kada hirurško lečenje i/ili radioterapija nije planirana;
• Kaposijev sarkom povezan sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS): terapija druge linije.

Kontraindikacije

apsolutno:

• početni broj neutrofila je manji od 1500/µl kod pacijenata sa solidnim tumorima;
• početni ili fiksni tokom terapije, sadržaj neutrofila je manji od 1000/μl kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom uzrokovanim AIDS-om;
• nekontrolirane ozbiljne infekcije koje se razvijaju na pozadini Kaposijevog sarkoma;
• starost do 18 godina;
• period trudnoće i dojenja;
• preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka, posebno na polioksietilirane ricinusovo ulje(makrogol gliceril ricinoleat).

Relativni (neophodno uzimati paklitaksel sa izuzetnim oprezom):

• trombocitopenija (broj trombocita manji od 100.000/μl), uključujući nakon kemoterapije ili terapije zračenjem;
• težak tok koronarne bolesti srce (CHD);
• aritmije;
• anamneza infarkta miokarda;
• zatajenje jetre;
• akutne infektivne lezije (uključujući herpes, šindre, vodene kozice).

Paklitaksel, uputstvo za upotrebu: način i doziranje

Kako bi se spriječile teške reakcije preosjetljivosti, svi pacijenti su obavezni na premedikaciju H 1 - i H 2 blokatorima. -histaminske receptore glukokortikosteroidi (GCS), na primjer, deksametazon (ili ekvivalent) oralno u dozi od 20 mg oko 12 i 6 sati ili deksametazon u istoj dozi IV, 30-60 minuta prije paklitaksela, difenhidramin (ili ekvivalent) u dozi od 50 mg IV i cimetidin 300 mg ili ranitidin 50 mg IV 30-60 minuta prije infuzije lijeka.

U prisustvu solidnih tumora, ponovljeni tretmani paklitakselom se propisuju tek nakon dostizanja broja neutrofila od 1500/μl (1000/μl kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom uzrokovanim AIDS-om), a broj trombocita - 100,000/μ0/μl (75,000). μl kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom).

Osobama koje imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila manji od 500/μl krvi 7 dana ili duže) ili tešku perifernu neuropatiju nakon primjene paklitaksela savjetuje se da smanje dozu lijeka protiv raka za 20% tokom narednih tokova liječenja (kod pacijenata sa Kaposijev sarkom povezan sa AIDS-om - za 25%). Neurotoksičnost i neutropenija zavise od doze.

Otopina pripremljena iz koncentrata se daje intravenozno (infuzijom).

Rak jajnika (infuzije se provode 1 put u 3 sedmice):

• Terapija 1. linije: u dozi od 175 mg/m² tokom 3 sata infuzije ili u dozi od 135 mg/m² tokom 24 sata, u oba slučaja uz dalju primjenu preparata platine;
• Terapija 2. linije: u režimu monoterapije - u dozi od 175 mg/m² tokom 3 sata.

Rak dojke:

• pomoćna terapija nakon standardne kombinovane terapije: u dozi od 175 mg/m² tokom 3 sata; ukupno se provode 4 kursa sa intervalom od 3 nedelje;
• Terapija 1. linije (infuzije se provode svake 3 nedelje): u režimu monoterapije - u dozi od 175 mg / m² tokom 3 sata; kombinovana terapija sa trastuzumabom: paklitaksel se infundira tokom 3 sata u dozi od 175 mg/m² dan nakon prve doze trastuzumaba; Infuzije paklitaksela su indicirane ako se trastuzumab dobro podnosi odmah nakon sljedećih injekcija ovog lijeka; kombinovana terapija sa doksorubicinom (50 mg/m²): 24 sata nakon primene doksorubicina, paklitaksel se infundira u dozi od 220 mg/m² tokom 3 sata;
• Terapija 2. linije: svake 3 nedelje u dozi od 175 mg/m² tokom 3 sata.

NSCLC (infuzije svake 3 sedmice):

• u načinu monoterapije: u dozi od 175-225 mg / m² tokom 3 sata;
• kombinovana terapija: u dozi od 175 mg/m² tokom 3 sata ili u dozi od 135 mg/m² tokom 24 sata infuzije, nakon čega sledi uvođenje preparata platine.

Kaposijev sarkom uzrokovan AIDS-om:

• Terapija 2. linije: svake 3 nedelje infuzija u dozi od 135 mg/m² u trajanju od 3 sata ili svake 2 nedelje u dozi od 100 mg/m² intravenozno kap po 3 sata (45-50 mg/m² nedeljno);
• terapija u pozadini uznapredovalog oblika AIDS-a (preporuke se daju uzimajući u obzir nivo imunosupresije): deksametazon kao dio premedikacije, primijenjen oralno, treba smanjiti na 10 mg; upotreba paklitaksela dopuštena je samo kada razina neutrofila nije niža od 1000 ćelija / μl krvi, a trombocita - 75 000 / μl; s teškom perifernom neuropatijom ili teškom neutropenijom (najmanje 500 ćelija / μl krvi 1 tjedan ili više) - u narednim tokovima terapije, dozu treba smanjiti za 25%, ako je potrebno, provodi se potporno liječenje pomoću kolonije granulocita- stimulirajući faktor (G-CSF) .

Otopina za intravensku infuziju mora se pripremiti neposredno prije infuzije. Koncentrat se preporučuje da se razblaži, strogo pridržavajući se pravila asepse, sa jednim od sledećih rastvora: rastvor natrijum hlorida 0,9%; rastvor dekstroze 5%; rastvor dekstroze 5% u rastvoru natrijum hlorida 0,9% ili (u zavisnosti od proizvođača) rastvor dekstroze 5% u Ringerovom rastvoru, do konačne koncentracije od 0,3-1,2 mg/ml. Rezultirajući rastvori mogu opalescentirati zbog sastava baze nosača, koja se ne eliminiše filtracijom i ne utiče na efekat paklitaksela. Otopinu koja je spremna za upotrebu treba vizuelno pregledati na prisustvo mehaničke nečistoće, padavina ili promjena boje.

Pripremljeni preparat se mora primeniti kroz membranski filter ugrađen u infuzioni sistem sa prečnikom pora manjim od 0,22 mikrona. Dobijeni rastvori, kada se čuvaju na 25 ± 2 °C, stabilni su 27 sati.

Postoje izolirani izvještaji o precipitaciji na kraju 24-časovne infuzije paklitaksela. Kako bi se smanjio rizik od netopivog precipitata, potrebno je lijek koristiti odmah nakon razrjeđivanja, izbjegavajući jako mućkanje ili miješanje dobivene otopine. Tokom infuzije treba stalno pratiti izgled rastvora i nakon otkrivanja taloga prekinuti uvođenje agensa.

Opremu koja ne sadrži dijelove od polivinil hlorida (PVC) treba koristiti za pripremu, skladištenje i davanje rastvora za infuziju kako bi se smanjila izloženost pacijenta kancerogenom plastifikatoru dietilheksil ftalatu (DEHP) koji se može osloboditi iz takvih delova. Upotreba filtera koji imaju integrirane kratke plastificirane PVC ulazne i/ili izlazne cijevi nije izazvala značajno ispiranje DEHF-a.

Nuspojave

Nuspojave povezane s primjenom paklitaksela, u većini slučajeva, slične su po učestalosti i težini u liječenju raka dojke, raka jajnika, NSCLC ili Kaposijevog sarkoma. Međutim, kod pacijenata s Kaposijevim sarkomom uzrokovanim AIDS-om, febrilna neutropenija, hematopoetska depresija i infekcije (uključujući i oportunističke) su češće nego inače fiksne i teže.

Nuspojave paklitaksela uočene u pozadini monoterapije:

• imunološki sistem: vrlo često - blago izražene reakcije preosjetljivost u pravilu u obliku hiperemije i kožnog osipa; rijetko - izražene reakcije preosjetljivosti, kao što su oticanje, zimica, bol u leđima, smanjenje krvni pritisak(PAKAO), angioedem, generalizirana urtikarija, poremećena respiratorna funkcija; rijetko * - anafilaktičke reakcije, uključujući one sa smrtnim ishodom; izuzetno rijetko * - anafilaktički šok;
• hematopoetski organi: vrlo često - groznica, anemija, krvarenje, leukopenija, mijelosupresija, trombocitopenija, neutropenija; rijetko* - febrilna neutropenija; izuzetno retko* – mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija;
• kardiovaskularni sistem: vrlo često - promjene na elektrokardiogramu (EKG), arterijska hipotenzija; često - bradikardija; rijetko - tromboza, tromboflebitis, povišen krvni tlak, asimptomatska ventrikularna tahikardija, kardiomiopatija, atrioventrikularni blok i sinkopa, tahikardija s bigeminijom, infarkt miokarda; izuzetno rijetko - supraventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, šok;
• slušni organ: vrlo rijetko * - tinitus, gubitak sluha, vrtoglavica, ototoksičnost;
• organ vida: vrlo rijetko * - reverzibilno oštećenje vida i/ili oštećenje optičkog živca (okularna migrena ili atrijalni skotom), destrukcija staklasto tijelo oči, fotopsija; sa nepoznatom učestalošću* - makularni edem;
• centralni i periferni nervni sistem: vrlo često - neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija (obično umjerena; učestalost razvoja se povećava kako se agens akumulira u tijelu); retko* - motorička neuropatija, sa daljom blagom atrofijom distalnih mišića; izuzetno rijetko * - autonomna neuropatija, manifestirana ortostatskom hipotenzijom i paralitičkim ileusom; ataksija, glavobolja, vrtoglavica, konfuzija, konvulzije, encefalopatija, epileptički toničko-klonički napadi grand mal tipa;
• jetra i bilijarni trakt: izuzetno rijetko * - hepatična encefalopatija (uključujući smrtonosnu), hepatonekroza (uključujući fatalnu);
• gastrointestinalni trakt: vrlo često - povraćanje, dijareja, mučnina, upala sluzokože (najčešće uz 24-satnu infuziju); rijetko * - ishemijski kolitis, perforacija crijeva, opstrukcija crijeva, pankreatitis; izuzetno rijetko * - konstipacija, anoreksija, ascites, ezofagitis, pseudomembranozni kolitis, tromboza mezenterične arterije;
• respiratorni sistem: rijetko * - respiratorna insuficijencija, dispneja, plućna fibroza, pleuralni izljev, intersticijska pneumonija, embolija plućna arterija; izuzetno retko * - kašalj;
• mišićno-koštani sistem: vrlo često - mijalgija, artralgija; sa nepoznatom učestalošću* – sistemski eritematozni lupus;
• koža, potkožno tkivo i kožni dodaci: vrlo često - alopecija; često - manje prolazne promjene na koži i noktima; rijetko * - osip, svrab, flebitis, eritem, ljuštenje kože, upala potkožnog masnog tkiva, kožne lezije slične efektima zračne terapije; fibroza i nekroza kože; izuzetno rijetko * - urtikarija, oniholiza, eksfoliativni dermatitis, eksudativni multiformni eritem, epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom; s nepoznatom učestalošću - kožni eritematozni lupus*, skleroderma;
• laboratorijski pokazatelji: često - povećana aktivnost aspartat aminotransferaze (ACT) ili alkalne fosfataze; rijetko - povećanje nivoa bilirubina; rijetko * - povećanje serumskog kreatinina;
• lokalne reakcije: često - bol, eritem, lokalni edem, induracija;
• ostali: vrlo često - dodatak sekundarnih infekcija; rijetko - septički šok; rijetko * - groznica, opća malaksalost, periferni edem, dehidracija, astenija, pneumonija, sepsa; učestalost nepoznata * - sindrom lize tumora.

* - postmarketinški podaci o nuspojavama paklitaksela.

Neželjeni događaji zabilježeni kombiniranom primjenom paklitaksela sa sljedećim lijekovi u sklopu kombinovanog tretmana:

• cisplatin u liječenju karcinoma jajnika 1. linije: težina i incidencija artralgije/mijalgije, neurotoksičnosti i preosjetljivosti bili su veći u usporedbi s liječenjem cisplatinom i ciklofosfamidom, međutim, manifestacije mijelosupresije uočene su rjeđe i manje izražene; kada se koristi u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 75 mg/m², rjeđe su zabilježene manifestacije teške neurotoksičnosti pri uvođenju paklitaksela u dozi od 135 mg/m² tokom 24-satne infuzije nego kada je korišten 3 sati u dozi od 175 mg/m²;
• trastuzumab u liječenju metastatskog karcinoma dojke 1. linije: sljedeće nuspojave opažene su češće nego kod monoterapije paklitakselom: reakcije na mjestu injekcije, osip, akne, herpetične erupcije, zimica, groznica, nesanica, rinitis, sinusitis, krvarenje iz nosa, kašalj, dijareja, artralgija, slučajne povrede, infekcije, povišen krvni pritisak, tahikardija, zatajenje srca; u liječenju raka dojke 2. linije (nakon antraciklinskih lijekova), učestalost i težina srčanih poremećaja (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom) povećani su u usporedbi s paklitakselom u monoterapiji; u velikoj većini nuspojava su bile reverzibilne nakon odgovarajućeg liječenja;
• doksorubicin u liječenju karcinoma dojke: kod pacijenata koji prethodno nisu primali kemoterapiju, zabilježeni su slučajevi kongestivnog zatajenja srca, a kod onih koji su prethodno liječeni (uglavnom primjenom antraciklina), srčanih abnormalnosti, ventrikularne insuficijencije i smanjenja lijevog Često su uočene ventrikularne ejekcione frakcije, u nekim slučajevima - infarkt miokarda.

Uz istovremenu primjenu paklitaksela i zračne terapije, zabilježeni su slučajevi radijacijske pneumonitisa.

Predoziranje

Simptomi predoziranja paklitakselom mogu uključivati ​​mukozitis, perifernu neuropatiju i aplaziju koštane srži.

Liječenje je simptomatsko; specifičan antidot nije poznat. Pacijent kod kojeg se sumnja na predoziranje treba biti pod strogim medicinskim nadzorom.

specialne instrukcije

Primjena paklitaksela treba biti pod nadzorom specijaliste s iskustvom u primjeni antitumorskih kemoterapijskih lijekova.

Lijek treba primijeniti kao razrijeđenu otopinu.

Uprkos premedikaciji, manje od 1% pacijenata tokom terapije lekovima imalo je ozbiljne reakcije preosetljivosti. Učestalost i težina takvih komplikacija nisu ovisile o dozi i režimu primjene lijeka. U slučaju teških reakcija najčešći su bili crvenilo kože, bol u grudima, dispneja, tahikardija, kao i bolovi u ekstremitetima, bolovi u stomaku, pojačano znojenje, povišen krvni pritisak. Kod prvih znakova teških reakcija preosjetljivosti, potrebno je hitno prekinuti primjenu paklitaksela i provesti simptomatsko liječenje, ponovljeni tečajevi u takvim slučajevima nisu propisani.

Na mjestu intravenoznog ubrizgavanja otopine u pravilu su zabilježene blage reakcije u vidu edema, eritema, osjetljivosti/bola, induracije, krvarenja, što bi moglo izazvati razvoj celulita. Ovi efekti su se češće javljali sa 24-satnom infuzijom nego sa 3-satnom infuzijom. U nekim slučajevima, pojava takvih pojava je zabilježena i direktno tokom postupka infuzije i nakon 7-10 dana.

Supresija koštane srži (u većini slučajeva neutropenija) je glavna toksična reakcija, što dovodi do potrebe za ograničenjem doze. Vjerojatnost manifestacije ove reakcije ovisi o shemi primjene i količini primijenjenog lijeka. Pri primjeni cisplatina u dozi od 75 mg/m² i paklitaksela u dozi od 175 mg/m² u obliku 3-satne infuzije, teška neurotoksičnost je zabilježena češće nego kada je potonji primijenjen u dozi od 135 mg/ m² kao 24-satna infuzija. Povećanje trajanja infuzije povećava rizik od mijelosupresije u većoj mjeri nego povećanje doze.

Pacijenti sa rakom jajnika su u opasnosti od otkazivanja bubrega bio veći kod kombinacije paklitaksela i cisplatina u poređenju sa samim cisplatinom.

Tokom liječenja često su se otkrivale infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući upalu pluća, sepsu i peritonitis. Komplikovane infektivne lezije mokraćnog sistema i gornjeg dela respiratornog trakta. Osobe sa imunosupresijom, virusom humane imunodeficijencije (HIV) i Kaposijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om imale su barem jednu oportunističku infekciju.

Tokom terapije lijekovima potrebno je redovno pratiti krvnu sliku. Tokom perioda lečenja bilo je slučajeva krvarenja, od kojih je većina bila lokalna. Učestalost njihovog razvoja nije pokazala direktnu ovisnost o primijenjenoj dozi paklitaksela i shemi primjene.

Bradikardija i smanjenje/povećanje krvnog pritiska, primećeni tokom primene rastvora, u većini slučajeva su asimptomatski i ne zahtevaju lečenje. Smanjenje krvnog pritiska i bradikardija obično su zabeleženi tokom prva 3 sata infuzije. Tokom terapije potrebno je redovno pratiti krvni pritisak, rad srca (HR) i druge parametre vitalnih funkcija (posebno tokom prvog sata infuzije). Preporučuje se praćenje srčane funkcije kada se paklitaksel primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom ili trastuzumabom.

Ako se otkriju znaci poremećaja srčane provodljivosti, potrebno je kontinuirano praćenje rada srca tokom ponovljenih injekcija i propisati odgovarajući tretman. U teškim slučajevima, primjenu paklitaksela treba obustaviti ili prekinuti.

Simptomi neuropatije su se smanjili ili potpuno nestali nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.

Pojava neuropatije u pozadini prethodne terapije nije kontraindikacija za liječenje paklitakselom.

Potrebno je uzeti u obzir mogućnost izlaganja etanolu sadržanom u preparatu.

S obzirom na potencijalni rizik od mutagenog dejstva paklitaksela, pacijentima oba pola se savetuje da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i šest meseci nakon njenog završetka. Osim toga, zbog opasnosti od smanjene plodnosti i mogućnosti uspješnog začeća djeteta u budućnosti, preporučuje se muškim pacijentima da razmisle o krioprezervaciji sperme.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenim mehanizmima

Za vrijeme trajanja terapije treba se suzdržati od bavljenja potencijalno opasnim aktivnostima (uključujući vožnju automobila) koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brze reakcije. Treba imati na umu da može imati i premedikaciju prije primjene paklitaksela Negativan uticaj na sposobnost koncentracije pažnje i brzinu reakcije.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tokom trudnoće i dojenja, upotreba paklitaksela je kontraindikovana.

U procesu pretkliničkih studija, paklitaksel je pokazao embriotoksične i fetotoksične efekte. Kod primjene lijeka za liječenje trudnica, kao i kod liječenja drugih citotoksičnih lijekova, moguće je oštećenje fetusa.

Nije utvrđeno da li paklitaksel prelazi u majčino mlijeko. Tokom perioda terapije potrebno je prekinuti dojenje.

Primjena u djetinjstvu

Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina, terapija paklitakselom je kontraindicirana zbog nedostatka dovoljno podataka koji potvrđuju sigurnost i djelotvornost njegove primjene kod djece i adolescenata.

Za oštećenu funkciju jetre

U prisustvu zatajenja jetre, što povećava rizik od toksičnosti (posebno mijelosupresije III-IV stepena), preporučuje se promjena doze paklitaksela. Tokom terapije pacijentima ove grupe potreban je pažljiv medicinski nadzor.

Preporučene doze za pacijente sa funkcionalni poremećaji jetre, u zavisnosti od nivoa jetrenih transaminaza i nivoa serumskog bilirubina u krvi, 24-satnom infuzijom (ULN - gornja granica norme):

• nivo transaminaze manji od 2 ULN; bilirubin ne manji od 26 µmol / l - 135 mg / m²;
• nivo transaminaze 2–10 ULN; bilirubin ne manji od 26 µmol / l - 100 mg / m²;
• nivo transaminaze manji od 10 VGN; bilirubin 28-129 µmol / l - 50 mg / m²;
• nivo transaminaze od najmanje 10 ULN ili bilirubina iznad 129 µmol/l - paklitaksel ne treba davati.

• nivo transaminaze manji od 10 VGN; bilirubin 22, 22-35 ili 35-86 ULN - doze lijeka 175, 135 i 90 mg / m², respektivno;
• nivoi transaminaza od najmanje 10 ULN ili bilirubina iznad 86 ULN - ne preporučuje se davanje paklitaksela.

interakcija s lijekovima

• doksorubicin: moguće je povećati serumsku koncentraciju ove supstance i njenog aktivnog metabolita u krvi; nuspojave u obliku neutropenije i stomatitisa su izraženije pri primjeni paklitaksela prije primjene doksorubicina, kao i kada se infuzija provodi duže od preporučenog;
• cisplatin: uvođenjem lijeka nakon cisplatina dolazi do izraženije mijelosupresije i smanjenja klirensa paklitaksela za 20% u usporedbi s infuzijom lijeka prije cisplatina; ako je ova kombinacija neophodna, prvo treba primijeniti paklitaksel, a zatim cisplatin;
• supstrati (eletriptan, midazolam, felodipin, repaglinid, lovastatin, buspiron, sildenafil, triazolam, rosiglitazon, simvastatin), induktori (nevirapin, karbamazepin, efavirenz, rifampicin, fenitoin) i inhibitori (gemmonavirdinavir, nefluziovirdinavir, nefluovirdinaviririn, ketokonazol) izoenzimi CYP2C8 i CYP3A4: potreban je oprez pri propisivanju paklitaksela, budući da se potonji metaboliše ovim izoenzimima;
• žive vakcine: rizik od smrtonosne sistemske vakcinalne bolesti je pogoršan, stoga se upotreba živih vakcina ne preporučuje kod pacijenata sa imunosupresijom.

Analogi

Analozi paklitaksela su Abraxan, Abitaxel, Intaxel, Paklikal, Kanataxen, Mitotax, Paclitera, Sindaxel, Paclitaxel-LENS, Celixel, itd.

Uslovi skladištenja

Čuvati van domašaja dece i zaštićeno od svetlosti, na temperaturi do 25°C.

Rok trajanja - 2 godine.

1 ml sadrži:

aktivna supstanca : paklitaksel (polusintetički) - 6 mg;

Ekscipijensi: bezvodna limunska kiselina - 0,5 mg, etanol - 0,5 ml, makrogol gliceril ricinoleat - do 1 ml.

Antitumorsko sredstvo biljnog porijekla. Dobija se polusintetički od lišća tise(Taxusbrevifolia ).

Utječe na proces diobe stanica, mijenja proces formiranja i stabilizacije mikrotubula mitotičkog vretena, sprječava depolimerizaciju. Kao rezultat toga, dinamička reorganizacija mikrotubularne mreže u interfazi mitoze je potisnuta, što uzrokuje pojavu abnormalnih snopova mikrotubula kroz cijeli ćelijski ciklus i višestruka zvjezdasta zadebljanja (astera) tokom mitoze.

Uz intravensku infuziju u trajanju od 3 sata u dozi od 135 mg/m2, maksimalna koncentracija je 2170 ng/ml, površina ispod farmakokinetičke krivulje(AUC) - 7952 ng/ml/h; sa uvođenjem u roku od 24 h od doze - 195 ng / ml / h i 6300 ng / ml / h, respektivno.

Maksimalna koncentracija iAUCovisno o dozi: uz 3-satnu infuziju, povećanje doze na 175 mg/m 2 dovodi do povećanja ovih parametara za 68% i 89%, a kod 24-satne injekcije za 87% odnosno 26%. .

Prosječna zapremina distribucije - 198-688 l/m 2 .

Komunikacija sa proteinima plazme - 88-98%.

Poluvrijeme od krvi do tkiva je 30 minuta.

Lako prodire i apsorbira se u tkivima, akumulira se uglavnom u jetri, slezeni, pankreasu, želucu, crijevima, srcu, mišićima.

Metaboliše se u jetri hidroksilacijom uz učešće izoenzima citokroma CYP2D8 (uz formiranje metabolita - 6-alfa-hidroksipaklitaksela) iCYP3A4 (sa stvaranjem metabolita 3-para-hidroksipaklitaksela i 6-alfa, 3-para-dihidroksipaklitaksela).

Izlučuje se uglavnom žuči - 90%. Kod ponovljenih infuzija se ne akumulira.

Poluvrijeme i ukupni klirens su promjenjivi i zavise od o dozi i trajanju intravenske primjene: 13,1-52,7 sati i 12,2-23,8 l / h / m 2, respektivno. Nakon intravenske infuzije (1-24 sata), ukupno izlučivanje putem bubrega iznosi 1,3-12,6% doze, što ukazuje na prisustvo intenzivnog ekstrarenalnog klirensa. Ukupni klirens je 11-24 l / h / m 2.

- Rak jajnika.

• Terapija prve linije u kombinaciji s lijekovima platine kod pacijenata s uznapredovalim karcinomom jajnika ili rezidualnim tumorom (više od 1 cm) nakon inicijalne laparotomije;
• Terapija druge linije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom jajnika nakon standardne terapije koja nije dovela do pozitivnog rezultata.

-Rak dojke.

• Adjuvantna terapija u bolesnika s metastazama u limfnim čvorovima nakon standardnog kombiniranog liječenja;
• Terapija prve linije kod pacijenata sa kasna faza rak ili metastatski rak nakon relapsa bolesti u roku od 6 mjeseci nakon početka adjuvantne terapije, uz uključivanje antraciklinskih lijekova, u nedostatku indikacija za njihovu primjenu;
• Terapija prve linije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ili metastatskim karcinomom dojke u kombinaciji sa antraciklinskim lekovima u odsustvu kontraindikacija za njihovu upotrebu ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa imunohistohemijski potvrđenim nivoom ekspresije 2+ ili 3+ONA-2;
• Terapija druge linije kod pacijenata s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom s progresijom bolesti nakon kombinirane kemoterapije. Prethodna terapija treba uključivati ​​antraciklinske lijekove osim ako ne postoje kontraindikacije za njihovu primjenu.

-Nemaloćelijski rak pluća

• Terapija prve linije u kombinaciji sa cisplatinom ili kao monoterapija kod pacijenata kojima nije zakazana operacija i/ili terapija zračenjem.

-Kaposijev sarkom zbog AIDS-a.

• Terapija druge linije.

Paklitaksel je kontraindiciran za upotrebu tokom trudnoće. Nema relevantnih podataka o upotrebi paklitaksela kod trudnica.

Paklitaksel je pokazao embriotoksične i fetotoksične efekte kod kunića. Kao i drugi citotoksični lijekovi, mogu uzrokovati oštećenje ploda ako ih koriste trudnice.

Paklitaksel je kontraindiciran za upotrebu tokom dojenja. Nije poznato da li prelazi u majčino mlijeko. Tokom liječenja, dojenje treba prekinuti.

Kako bi se izbjegle teške reakcije preosjetljivosti, svim pacijentima treba premedicirati glukokortikosteroide, H blokatore. 1 i H2-histaminske receptore, na primjer:

- Deksametazon 20 mg (ili ekvivalentno) oralno otprilike 12 i 6 sati prije primjene paklitaksela

ili

- Deksametazon 20 mg IV približno 30-60 minuta prije primjene lijeka, difenhidramin 50 mg (ili ekvivalent) IV i cimetidin 300 mg ili ranitidin 50 mg IV 30-60 minuta prije primjene lijeka.

Za pacijente sa solidnim tumorima, ponovljeni kursevi liječenja lijekom se propisuju tek nakon postizanja broja neutrofila od 1500/μl (1000/μl kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom zbog AIDS-a), a trombocita - 100,000/μl (75,000/μl). pacijenti sa Kaposijevim sarkomom uzrokovanim AIDS-om).

Za pacijente koji su razvili tešku neutropeniju (broj neutrofila je bio<500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Rak jajnika:

Terapija prve linije

- 1 put u 3 sedmice: 175 mg / m 2 kao 3-satna intravenska infuzija, nakon čega slijedi uvođenje preparata platine

ili

- 1 put u 3 tjedna: 135 mg / m 2 kao 24-satna infuzija, nakon čega slijedi uvođenje preparata platine.

Terapija druge linije (monoterapija)

- 1 put u 3 sedmice: 175 mg/m 2 kao 3-satna intravenska infuzija.

Rak dojke:

adjuvantna terapija sprovedeno nakon standardnog kombinovanog tretmana. Lijek se primjenjuje u dozi od 175 mg/ m 2 kao 3 sata intravenski infuzija. Ukupno se preporučuju 4 kursa terapije sa intervalom od 3 nedelje.

Terapija prve linije

- monoterapija: 175 mg/m 2 kao 3-satna intravenska injekcija svake 3 sedmice.

- kombinovana terapija:

• sa trastuzumabom: sljedeći dan nakon prve doze trastuzumaba - 175 mg/m 2 lijeka u obliku 3-satne intravenske infuzije, svake 3 sedmice, uz dobru podnošljivost trastuzumaba - odmah nakon uvođenja sljedećih doza trastuzumab.
• sa doksorubicinom (50 mg / m 2): 24 sata nakon primjene doksorubicina - 220 mg / m 2 lijeka u obliku 3-satne intravenske primjene svake 3 sedmice.

Terapija druge linije

- 175 mg/m 2 kao 3-satna intravenska infuzija svake 3 sedmice.

Karcinom pluća ne-malih ćelija:

Kombinovana terapija :

• 175 mg/m 2 kao intravenska infuzija od 3 sata, praćena platinom svake 3 sedmice ili
• 135 mg/m 2 kao 24-satna infuzija praćena preparatom platine svake 3 sedmice.

Monoterapija

175 mg/m 2 - 225 mg/m 2 kao 3-satna intravenska infuzija svake 3 sedmice.

Kaposijev sarkom uzrokovan AIDS-om:

Terapija druge linije

135 mg/m2 kao 3-satna intravenska infuzija svake 3 sedmice ili 100 mg/m2 intravenski kap po 3 sata, svake 2 nedelje (45-50 mg/m 2 nedeljno). U zavisnosti od stepena imunosupresije kod pacijenata sa uznapredovalom AIDS-om, preporučuju se sledeće mere:

- smanjenje oralne doze deksametazona (kao dio premedikacije) na 10 mg;

- upotreba lijeka samo kada sadržaj neutrofila nije manji od 1000 ćelija / μl krvi, trombocita - 75 000 / μl;

- s teškom neutropenijom (najmanje 500 stanica / μl krvi tjedan dana ili više) ili teškom perifernom neuropatijom - smanjite dozu paklitaksela za 25% u narednim tokovima terapije;

- ako je potrebno, imenovanje faktora stimulacije kolonije granulocita (G-CSF).

Prijava napacijenata sa oštećenom funkcijom jetre :

Bolesnici s oštećenjem jetre i povezanim povećanim rizikom od toksičnosti (posebno mijelosupresijeIII- IVstepen), preporučuje se prilagođavanje doze.

Potrebno je uspostaviti pažljivo praćenje stanja pacijenata.

ULN - gornja granica normale

Upute za pripremu otopine (ako je potrebno dalje razrjeđivanje):

Prilikom rekonstitucije koncentrata za infuziju paklitaksela, ne smiju se koristiti igle ili slični uređaji koji su korišteni s drugim citostaticima, jer to može uzrokovati kompresiju čepa, što rezultira gubitkom sterilnosti otopine.

Anafilaksija i ozbiljne reakcije preosjetljivosti

Kod manje od 1% pacijenata, uprkos premedikaciji, uočene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti tokom liječenja lijekom. Učestalost i težina takvih reakcija nisu ovisile o dozi i režimu primjene lijeka. Sa razvojem teških reakcija najčešće su uočeni gušenje, valovi vrućine, bol u grudima, tahikardija, kao i bol u trbuhu, bolovi u ekstremitetima, pojačano znojenje i povišen krvni tlak (BP).

S razvojem teških reakcija preosjetljivosti, primjenu lijeka treba odmah prekinuti i, ako je potrebno, propisati simptomatsko liječenje; u takvim slučajevima ne možete propisati ponovljene kurseve liječenja lijekom.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja

Tokom intravenske primjene lijeka uočene su sljedeće obično blage reakcije na mjestu injekcije: otok, bol na mjestu injekcije, eritem, osjetljivost na mjestu injekcije, induracija na mjestu injekcije, krvarenja koja mogu dovesti do razvoja celulitis. Takve reakcije češće su opažene kod 24-satne infuzije nego kod 3-satne infuzije. U nekim slučajevima, pojava takvih reakcija je opažena i tokom infuzije i 7-10 dana nakon nje.

Mijelosupresija

Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) ovisi o dozi i rasporedu te je glavna toksična reakcija koja ograničava dozu. Tako, na primjer, uvođenjem cisplatina u dozi od 75 mg/m 2 i lijeka u dozi od 175 mg/m 2 u obliku 3-satne infuzije, teška neurotoksičnost se uočava češće nego kod primjena lijeka u dozi od 135 mg/m 2 u obliku 24-satnih infuzija, tj. trajanje infuzije ima veći utjecaj na rizik od mijelosupresije od doze.

Kod pacijenata sa anamnezom prethodne radioterapije, neutropenija se razvijala rjeđe i u blažem stepenu i nije se pogoršavala kako se lijek akumulirao u tijelu.

Kod pacijenata sa karcinomom jajnika, rizik od zatajenja bubrega je veći kod kombinacije lijeka + u usporedbi s monoterapijom cisplatinom.

Infekcije su bile vrlo česte i ponekad fatalne, uključujući sepsu, upalu pluća i peritonitis. Infekcije urinarnog trakta i gornjih disajnih puteva navedene su kao najčešće komplikovane infekcije. Najmanje jedna oportunistička infekcija je prijavljena kod imunosupresivnih pacijenata, pacijenata sa HIV infekcijom i pacijenata sa Kaposijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om.

Primjena terapije održavanja, uključujući granulocitnu faktor stimulacije kolonije koji se preporučuje pacijentima koji su iskusili tešku neutropeniju.

Smanjenje broja trombocita ispod 100.000/μl zabilježeno je barem jednom tokom cijelog perioda terapije lijekovima, ponekad je broj trombocita bio ispod 50.000/μl. Bilo je i slučajeva krvarenja, od kojih je većina bila lokalna, a učestalost njihovog pojavljivanja nije bila povezana s dozom lijeka i režimom primjene.

Prilikom upotrebe lijeka potrebno je redovno pratiti krvnu sliku. Nemojte prepisivati ​​lijek pacijentima s brojem neutrofila manjim od 1500/µl i manjim od 1000/µl kod Kaposijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om i sa brojem trombocita manjim od 100.000/µl (75.000/µl kod pacijenata sa AIDS-om). srodni Kaposijev sarkom).

Uz razvoj teške neutropenije (manje od 500/μl) ili teške periferne neuropatije tokom liječenja lijekom, preporučuje se smanjenje doze za 20% u narednim tokovima liječenja (kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom zbog SIDA - za 25%).

Uticaj na kardiovaskularni sistem

Smanjenje, povećanje krvnog tlaka (BP) i bradikardija uočeni tijekom primjene lijeka obično su asimptomatski i u većini slučajeva ne zahtijevaju liječenje. Smanjenje krvnog pritiska (BP) i bradikardija obično su uočeni tokom prva 3 sata infuzije. Uočeni su i poremećaji EKG-a u vidu poremećaja repolarizacije kao što su sinusna tahikardija, sinusna bradikardija i rana ekstrasistola. U teškim slučajevima, liječenje lijekovima treba obustaviti ili prekinuti.

Preporučuje se praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata infuzije lijeka. Ako se lijek koristi u kombinaciji s trastuzumabom ili doksorubicinom za liječenje metastatskog karcinoma dojke, preporučuje se praćenje srčane funkcije.

Zabilježeni su slučajevi teških poremećaja srčane provodljivosti tokom liječenja lijekom. Ukoliko se otkriju simptomi poremećaja srčane provodljivosti, pacijentima treba propisati odgovarajuću terapiju uz stalno EKG praćenje kardiovaskularnog sistema.

Uticaj na nervni sistem

Učestalost i težina poremećaja nervnog sistema uglavnom su zavisile od doze. Tokom liječenja lijekom, često je zabilježena periferna neuropatija, obično umjereno teška. Incidencija periferne neuropatije se povećava sa akumulacijom lijeka u tijelu.Često su uočeni slučajevi parestezije u obliku hiperestezije.

Periferna neuropatija može biti razlog za prekid terapije lijekovima.

Simptomi neuropatije su se smanjili ili potpuno nestali u roku od nekoliko mjeseci nakon prekida terapije lijekovima.

Razvoj neuropatije tokom prethodne terapije nije kontraindikacija za propisivanje lijeka.

Zabilježeni su rijetki slučajevi oslabljenog evociranog potencijala optičkog živca kod pacijenata s upornim oštećenjem optičkog živca.

Treba uzeti u obzir mogući efekat etanola sadržanog u preparatu.

Utjecaj na gastrointestinalni trakt

Blagi i umjereni slučajevi mučnine/povraćanja, dijareje, upala sluzokože bili su vrlo česti kod svih pacijenata.

Slučajevi razvoja mukozitisa ovisili su o shemi primjene lijeka i češće su opaženi s 24-satnom infuzijom nego sa 3-satnom.

Rijetki slučajevi neutropenijskog enterokolitisa (tiflitisa), uprkos istovremenoj primjeni faktora koji stimulira kolonije granulocita, primijećeni su kod pacijenata koji su koristili lijek kao monoterapiju iu kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima.

Otkazivanje jetre

Bolesnici sa insuficijencijom jetre predstavljaju rizičnu grupu povezanu sa toksičnošću nuspojava, posebno mijelosupresije stepena 3-4. Potrebno je uspostaviti pažljivo praćenje stanja pacijenta i, ako je potrebno, razmotriti prilagođavanje doze lijeka.

Uz istovremenu terapiju zračenjem registrovana je radijaciona pneumonitis.

Pacijenti tokom liječenja lijekom i najmanje 3 mjeseca nakon završetka terapije trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije.

Vakcinacija

Kombinovana upotreba lijeka i živih virusnih vakcina može potencirati replikaciju virusa vakcine i/ili može povećati nuspojave pri primjeni vakcina, budući da normalni odbrambeni mehanizmi mogu biti inhibirani zbog upotrebe lijeka. Vakcinacija živim virusnim vakcinama kod pacijenata koji koriste lijek može dovesti do razvoja teških infekcija. Imunološki odgovor pacijenta uvođenjem takve vakcine može se smanjiti.

Treba izbjegavati korištenje živih vakcina kod takvih pacijenata i potražiti savjet stručnjaka.

Plodnost

Uzimajući u obzir mogući mutageni efekat upotrebe leka, pacijentima oba pola treba preporučiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lekom i 6 meseci nakon završetka terapije. Također, zbog mogućeg smanjenja plodnosti kod muškaraca, može se preporučiti krioprezervacija sperme za mogućnost začeća djeteta u budućnosti.

Za vrijeme liječenja paklitakselom potrebno je suzdržati se od potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija. Mora se imati na umu da otopina paklitaksela sadrži, a neke nuspojave mogu negativno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada s drugim mehanizmima. Premedikacija koja se daje pacijentu prije primjene lijeka također može imati negativan utjecaj na sposobnost koncentracije.

5 ml u bezbojnim staklenim bocama I ili II hidrolitičke klase, odnosno marke XT-1 kapaciteta 10 ml i 16,7 ml u bezbojnim staklenim bocama I ili II hidrolitičke klase, odnosno marke XT-1 kapaciteta 20 ml, zapečaćene gumenim čepovima i umotane u aluminijumske ili kombinovane čepove ili aluminijum-plastične ili aluminijumske čepove sa plastičnom mlaznicom.

1 boca, zajedno sa uputstvom za upotrebu, nalazi se u kartonskoj kutiji.

Ambalaža za bolnice: U grupne kutije stavljeno je 40 boca sa jednakim brojem uputstava za upotrebu.

Čuvati na mestu zaštićenom od svetlosti, na temperaturi ne višoj od 25°C.

Čuvati van domašaja djece.

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja.

Aktivna tvar: paklitaksel 6 mg
Pomoćne tvari: pročišćeni makrogolglicerol ricinoleat; bezvodni etanol, azot q.s.

Opis: prozirni rastvor svetlo žute boje.

Farmakodinamika. Paclitaxel je prirodni lijek protiv raka koji se dobiva polusintetički iz biljke Taxus Baccata.
Mehanizam djelovanja povezan je sa sposobnošću lijeka da stimulira "sastavljanje" mikrotubula iz dimernih molekula tubulina, stabilizira njihovu strukturu i inhibira dinamičku reorganizaciju u interfazi, što narušava mitotičku funkciju stanice.
Izaziva supresiju hematopoeze koštane srži ovisno o dozi. Prema eksperimentalnim podacima, ima mutagena i embriotoksična svojstva, uzrokuje smanjenje reproduktivne funkcije.

Farmakokinetika. Uz intravensku (in/in) primjenu tijekom 3 sata u dozi od 135 mg/m2, maksimalna koncentracija (Cmax) je 2170 ng/ml, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) je 7952 ng/h/ml ; uz uvođenje iste doze unutar 24 sata - 195 ng / ml i 6300 ng / h / ml, respektivno. Cmax i AUC ovise o dozi: uz 3-satnu infuziju, povećanje doze na 175 mg / m2 dovodi do povećanja ovih parametara za 68% odnosno 89%, u 24-satnoj infuziji - za 87% i 26%, respektivno.
Komunikacija sa proteinima plazme - 88-98%. Prosječna zapremina distribucije je 198-688 l/m2. Vrijeme poludistribucije iz krvi u tkivo je 30 minuta. Lako prodire i apsorbira se u tkivima, akumulira se uglavnom u jetri, slezeni, pankreasu, želucu, crijevima, srcu, mišićima.
Metaboliše se u jetri hidroksilacijom uz učešće izoenzima citokroma P450 CYP2D8 (sa stvaranjem metabolita - 6-alfa-hidroksipaklitaksela) i CYP3CA4 (sa stvaranjem metabolita 3-para-hidroksipaklitaksela, 6- para-dihidroksipaklitaksel). Izlučuje se uglavnom žuči - 90%. Kod ponovljenih infuzija se ne akumulira.
Poluvrijeme i ukupni klirens su promjenjivi i zavise od doze i trajanja intravenske primjene: 13,1-52,7 sati i 12,2-23,8 l/h/m2, respektivno. Nakon intravenske infuzije (1-24 sata), ukupno izlučivanje putem bubrega iznosi 1,3-12,6% doze (15-275 mg/m2), što ukazuje na prisustvo intenzivnog ekstrarenalnog klirensa. Opšti klirens - 11-24 l/m2.

Karcinom jajnika (terapija prve linije za pacijente sa uznapredovalom bolešću ili rezidualnim tumorom (više od 1 cm) nakon (u kombinaciji sa cisplatinom) i terapija druge linije za metastaze nakon standardne terapije, koja nije dala pozitivan rezultat).
.Kancer dojke (prisustvo zahvaćenih limfnih čvorova nakon standardne kombinovane terapije (adjuvantno liječenje); nakon relapsa bolesti, u roku od 6 mjeseci od početka adjuvantne terapije - terapija prve linije; metastatska nakon neefikasne standardne terapije - terapija druge linije) .
.Pluća nemalih ćelija (terapija prve linije za pacijente koji nisu planirani za hirurško lečenje i/ili (u kombinaciji sa cisplatinom).
.Kaposijev sarkom kod pacijenata sa AIDS-om (terapija druge linije, nakon neefikasne terapije liposomalnim antraciklinima).

Kako bi se spriječile teške reakcije preosjetljivosti, svim pacijentima treba premedicirati glukokortikosteroide, antihistaminike i antagoniste histaminskih H2 receptora. Na primjer, deksametazon 20 mg (ili ekvivalent) oralno otprilike 12 i 6 sati prije primjene paklitaksela, difenhidramin 50 mg (ili ekvivalent) IV i cimetidin 300 mg ili ranitidin 50 mg IV 30 do 60 minuta prije primjene paklitaksela. Prilikom odabira režima i doza u svakom pojedinačnom slučaju treba se voditi podacima iz posebne literature.
Paklitaksel se primjenjuje intravenozno kao 3-satna ili 24-satna infuzija u dozi od 135-175 mg/m2 sa intervalom između kurseva od 3 sedmice. Lijek se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom (karcinom jajnika i karcinom nemalih ćelija pluća) ili doksorubicinom (rak dojke). Preporučena doza paklitaksela za liječenje Kaposijevog sarkoma kod pacijenata sa AIDS-om je 100 mg/m2 u obliku 3-satne infuzije svake 2 sedmice.
Primjena paklitaksela se ne smije ponavljati sve dok broj neutrofila ne bude najmanje 1500/µl krvi, a broj trombocita najmanje 100 000/µl krvi. Pacijenti koji su nakon primjene paklitaksela doživjeli tešku neutropeniju (broj neutrofila< 500/мм3 крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела следует снизить на 20 %.
Rastvor lijeka priprema se neposredno prije primjene, razrjeđivanjem koncentrata sa 0,9% otopinom natrijum hlorida, ili 5% rastvorom dekstroze, ili 5% rastvorom dekstroze u 0,9% rastvoru natrijum hlorida za injekcije, ili 5% rastvorom dekstroze u Ringerovom rastvoru do konačnog koncentracija od 0,3 do 1,2 mg/ml. Pripremljene otopine mogu postati opalescentne zbog baze nosača prisutne u sastavu doznog oblika, a nakon filtracije, opalescencija otopine je očuvana.
Prilikom pripreme, skladištenja i primjene paklitaksela koristite opremu koja ne sadrži PVC dijelove.
Paklitaksel treba davati kroz sistem sa integrisanim membranskim filterom (veličina pora 0,22 mikrona).

Primjena paklitaksela treba biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih kemoterapijskih lijekova.
Da bi se spriječile teške reakcije preosjetljivosti, sve pacijente treba liječiti glukokortikosteroidima, antihistaminicima i antagonistima histamina H2: deksametazon 20 mg (ili ekvivalentno) oralno otprilike 12 i 6 sati prije primjene paklitaksela, difenhidramin 50 mg (ili ekvivalentno 30 mg) u 0 mg ranitidin 50 mg IV 30 do 60 minuta prije primjene paklitaksela.
U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti i započeti simptomatsko liječenje, a lijek se ne smije ponovo primjenjivati. Makrogolglicerol ricinoleat, koji je dio lijeka Paclitaxel, može uzrokovati ekstrakciju DEHP [di-(2-heksil) ftalata] iz plastificiranih polivinil hlorida (PVC) posuda, a stepen ispiranja DEHP raste sa povećanjem koncentracije rastvora i prekovremeno. Stoga, prilikom pripreme, skladištenja i primjene paklitaksela treba koristiti opremu koja ne sadrži PVC dijelove.
Tokom lečenja potrebno je redovno pratiti sliku periferne krvi, krvnog pritiska, otkucaja srca i broja udisaja (posebno tokom prvog sata infuzije), EKG praćenje (i pre početka lečenja). U slučajevima razvoja poremećaja atrioventrikularne provodljivosti, uz ponovljene injekcije, potrebno je kontinuirano praćenje rada srca.
Ako se paklitaksel koristi u kombinaciji sa cisplatinom, prvo treba primijeniti paklitaksel, a zatim cisplatin.
Pacijenti treba da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom terapije paklitakselom i najmanje 3 meseca nakon završetka terapije.
Za vrijeme liječenja potrebno je suzdržati se od bavljenja potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.
Paklitaksel je citotoksična supstanca i njime treba pažljivo rukovati, nositi rukavice i izbegavati kontakt sa kožom ili sluzokožom, koje se u takvim slučajevima moraju dobro oprati sapunom i vodom ili (oči) sa dosta vode.

Učestalost i težina nuspojava zavise od doze.

Sa strane hematopoetskih organa:,. Supresija funkcije koštane srži, uglavnom granulocitne loze, bila je glavni toksični učinak koji je ograničavao dozu lijeka. Maksimalno smanjenje nivoa neutrofila obično se opaža 8-11 dana, normalizacija se javlja 22. dana.
Alergijske reakcije: u prvim satima nakon primjene paklitaksela mogu se javiti reakcije preosjetljivosti koje se manifestiraju bronhospazmom, snižavanjem krvnog tlaka, bolom u grudima, crvenilom, osipom na koži, generaliziranom urtikarijom, angioedemom. Opisani su i izolovani slučajevi bolova u leđima.
Sa strane kardiovaskularnog sistema: smanjenje krvnog tlaka, rjeđe - povećanje krvnog tlaka, atrioventrikularna blokada, moguće su promjene na EKG-u i krvnim žilama.
Iz respiratornog sistema:, plućne arterije, kao i češći razvoj zračenja kod pacijenata koji su istovremeno podvrgnuti zračnoj terapiji.
Iz nervnog sistema: uglavnom. Rijetko - grand mal napadaji, smetnje vida, autonomna neuropatija, koja se manifestuje paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom. Iz mišićno-koštanog sistema:,.
Iz probavnog sistema:, mukozitis,. Pojedinačni izvještaji o akutnoj perforaciji crijeva, trombozi mezenterične arterije, ishemijskom kolitisu.
Sa strane funkcije jetre: povećanje aktivnosti "jetrenih" transaminaza (obično AST), alkalne fosfataze i bilirubina u krvnom serumu. Opisani su slučajevi razvoja hepatonekroze i.
Lokalne reakcije: bol, otok, eritem, induracija i pigmentacija kože na mjestu injekcije; ekstravazacija može uzrokovati upalu i potkožno tkivo.
Na dijelu kože i kožnih dodataka: rijetko, poremećaj pigmentacije ili promjena boje nokta.
Ostale nuspojave: astenija i opća malaksalost.

Cisplatin smanjuje ukupni klirens paklitaksela za 20% (uočena je izraženija mijelosupresija kada se paklitaksel primjenjuje nakon cisplatina).
Istodobna primjena sa cimetidinom, ranitidinom, deksametazonom ili difenhidraminom ne utiče na vezivanje paklitaksela za proteine ​​plazme.
Inhibitori mikrozomalne oksidacije (uključujući ketokonazol, cimetidin, verapamil, diazepam, kinidin, ciklosporin, itd.) inhibiraju metabolizam paklitaksela.

Preosjetljivost na lijek, kao i na druge lijekove, čiji oblik doziranja uključuje makrogolglicerol ricinoleat.
.Trudnoća i period laktacije.
.Početni sadržaj neutrofila je manji od 1500/µl kod pacijenata sa solidnim tumorima.
.Početni (ili zabilježen tokom liječenja) sadržaj neutrofila manji od 1000/µl kod pacijenata sa Kaposijevim sarkomom kod pacijenata sa AIDS-om.
S oprezom: trombocitopenija (manje od 100.000 / μl), akutne zarazne bolesti (uključujući herpes zoster, vodene kozice, herpes), teški tok, infarkt miokarda (anamneza).
Primjena u pedijatriji. Sigurnost i djelotvornost paklitaksela kod djece nije utvrđena.

Simptomi: aplazija koštane srži, periferna neuropatija, mukozitis.
Liječenje: simptomatsko. Ne postoji poznati antidot za paklitaksel.