Maladie chronique du greffon contre l'hôte chez l'enfant. Directives cliniques

Général

Qu'est-ce que la GVHD ? Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) - processus pathologique dans le corps du receveur après transplantation de tissus immunocompétents, en raison de la réaction immunologique du tissu du donneur contre les tissus du receveur

Un peu d'histoire 1956 - Barnes et al. décrit chez les animaux GVPO avec allo-HSCT. Malgré la diminution du taux de récidive, ces receveurs sont décédés du « syndrome de dépérissement ». Aujourd'hui, ce syndrome est connu sous le nom de GVHD. due à la GVHD 70 % À ce jour, la mortalité associée à la GVHD est de 15 à 40 %

Les principales conditions de survenue de la GVHD (R. E. Billingham, 1967) 1. Entrée de cellules de donneur immunocompétentes (cellules T matures) dans le corps hôte (une situation similaire est également possible avec la transplantation d'organe solide) 2. Statut immunodéprimé du receveur 3. Inadéquation antigénique entre les tissus du donneur et du receveur (ne se produit pas avec la transplantation autologue et syngénique)

Classification GVHD GVHD aiguë (o. GVHD) se développe dans les 100 premiers jours après allo-HSCT GVHD chronique (chr. GVHD) - après 100 jours après allo-HSCT v primaire (si aucun signe de GVHD n'a été observé dans la période aiguë); v récurrente (si le patient a développé une GVHD aiguë, qu'il a été possible d'arrêter plus tôt) ; v progressive (si la GVHD aiguë persiste après +100 jours après la GCSH). Actuellement, on distingue également le syndrome de chevauchement (syndrome croisé), qui peut présenter des signes de GVHD aiguë et chronique, quel que soit le moment du développement.

Physiopathologie de la GVHD aiguë ! La GVHD aiguë est une réponse inflammatoire excessive mais normale aux alloantigènes par les lymphocytes du donneur Les phases de la GVHD aiguë sont : 1. Activation des cellules présentatrices d'antigène 2. Activation, différenciation et migration des lymphocytes T du donneur 3. Phase effectrice

La première phase de Activation de la GVHD des cellules présentatrices d'antigène (APC) L'activation de l'APC est causée par : des lésions tissulaires importantes au cours d'une chimiothérapie antérieure, d'une radiothérapie, de processus infectieux et d'une « tempête de cytokines » - sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1 ) par des tissus endommagés ; augmentation de l'expression des molécules d'adhésion, des molécules de co-stimulation, des antigènes du CMH, du gradient de chimiokines - les soi-disant «signaux de danger» Parmi les APC, le rôle le plus important dans l'initiation de o. GVHD est joué par les cellules dendritiques. Dans le contexte de l'absence d'APC professionnelles d'origine hématopoïétique, leur rôle peut être joué par : les cellules souches mésenchymateuses, les cellules endothéliales, épithéliales, les cellules du tissu conjonctif

La deuxième phase de GVHD Activation, différenciation et migration des lymphocytes T du donneur La différenciation et l'activation des lymphocytes T du donneur résultent de : L'interaction avec les APC amorcées (les APC de l'hôte sont les plus importantes, pas celles du donneur) Les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1 ) Les interactions du TCR avec l'alloantigène présenté sur le CMH ne sont pas suffisantes pour activer les lymphocytes T. La costimulation entre les molécules costimulatrices des lymphocytes T et leurs ligands sur l'APC est également nécessaire. reconnaissance cellulaire APC costimulation des lymphocytes T APC Inconnu ICAM LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAM TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4 ) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LUMIÈRE

La deuxième phase de GVHD Activation, différenciation et migration des lymphocytes T du donneur En présence d'un mésappariement antigénique entre le donneur et le receveur dans les systèmes HLA de classe I, les lymphocytes du donneur se différencient préférentiellement en lymphocytes T CD 8+, et s'il existe un mésappariement dans les systèmes HLA classe II, en lymphocytes T CD 4+. L'activation des lymphocytes T déclenche une cascade de cytokines pro-inflammatoires, en particulier l'IL-2. Sous l'influence de l'IL-2, les lymphocytes T donneurs alloréactifs se différencient en cellules effectrices. Les lymphocytes T se différencient en Th 1 sous l'influence d'une costimulation appropriée et des signaux pro-inflammatoires nécessaires (IL-1, 2 et IF-γ). Le déséquilibre du système Th 1/Th 17 (quantité relativement importante de Th 1 et faible quantité de Th 17) est directement lié au risque de développer une GVHD et est également corrélé à la sévérité des manifestations cliniques.

La troisième phase de GVHD Phase effectrice La réaction immunitaire la plus forte se développe contre : les cellules de la couche basale de l'épiderme les follicules pileux les cryptes de l'intestin grêle les hépatocytes Ils deviennent des cibles pour les cellules NK Les mécanismes d'action cytotoxiques des cellules NK : les molécules cytotoxiques (perforines, granzyme B, etc. ) Interaction Fas-Fas ligand (sur hépatocytes / épithélium canalaire) Lien effecteur des cytokines : IF-γ (augmente l'expression des récepteurs de chimiokines, et améliore également la sensibilité des macrophages et des monocytes aux lipopolysaccharides (LPS) TNFα, IL-2 LPS (même stimulent davantage la production de cytokines pro-inflammatoires) Les données expérimentales montrent également que les NK donneurs activés peuvent réduire la GVHD en éliminant l'APC de l'hôte ou en sécrétant du TGFbeta

Rôle des lymphocytes T CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Les lymphocytes T de phénotype CD 4+CD 25+ FOXP 3 sont des lymphocytes T régulateurs (Treg) et produisent des cytokines immunosuppressives telles que IL-10, TGF-β. sur peau normale, les prélèvements de biopsie cutanée de patients atteints de GVHD montrent une diminution significative des Treg des lymphocytes, et plus ce nombre est faible, plus l'évolution de la GVHD est sévère. ! L'IL-2 produite par Th1, qui a un effet pro-inflammatoire dans la GVHD et est la cible de thérapies pour la prévention de la GVHD (tacrolimus, cyclosporine), a un effet activateur décisif sur la fonction Treg (le cluster de différenciation CD 25 correspond au récepteur IL-2)

Les manifestations cliniques de GVHD Au cours du développement d'une GVHD aiguë, la peau, le tractus gastro-intestinal et le foie sont le plus souvent touchés Des symptômes cliniques apparaissent du côté de la peau : éruption érythémateuse, maculopapuleuse sur les paumes et la plante des pieds épidermolyse Du côté du foie : lourdeur du côté droit hypochondre augmentation des taux de : ü bilirubine directe ü phosphatase alcaline ü ALT, AST, Du tractus gastro-intestinal : nausées, vomissements anorexie diarrhée douleurs abdominales spastiques aiguës obstruction intestinale saignement

Étapes environ. GVHD selon H. Glucksberg (1974) Organe Peau Foie Concentration de bilirubine directe : Surface corporelle affectée : Stades gastro-intestinaux Stade 0 : 15 mg/j (>256 µmol/l) Perte liquidienne quotidienne due à la diarrhée : Stade 0 : 500 ml /jour Stade 2 : >1000 ml/jour Stade 3 : >1500 ml/jour Stade 4 : AIO, saignement Stade o. GVHD Peau Foie GIT I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 et/ou 1 III 2 -3 2 -4 et/ou 2 -3 IV 2 -4 et/ou 2 -4

Kuten-Shorrer, Michal, DMD ; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc ; Treister, Nathaniel S., DMD, DMSc. . Publié le 1er avril 2014. Volume 58, numéro 2. Pages 351-368. © 2014. Brinster, Nooshin K., MD ; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. RÉ; Mc. Kee, Phillip H., MD, FRCPath. . Publié le 2 janvier 2011. Pages 42-43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD ; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD ; Cheungpasitporn, Wisit, MD ; Leonardo, James M., M.D. . Publié le 1er avril 2013. Volume 31, numéro 4. Pages 748 -749. © 2013.

Angiomatose du membre supérieur droit associée à la CPRE chez une femme de 58 ans qui a progressé en 1 an malgré un traitement par rituximab, mycofentolate mofétil et prednisolone Première visite (A), 1 mois (B) et 2 mois (C) après le début du traitement au sirolimus Kaffenberger, Benjamin H., MD ; Zuo, Rena C., B.A.… ; Gru, Alejandro, M.D. ; Plotner, Alisha N., MD ; Sweeney, Sarah A., MD; Devine, Steven M., M.D. ; Hymes, Sharon R., M.D. ; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Publié le 1er octobre 2014. Volume 71, numéro 4. Pages 745-753. © 2014.

Les principaux médicaments pour la prévention et le traitement d'o. GVHD Médicament Mécanisme d'action Glucocorticostéroïdes Lymphocytotoxicité directe, inhibe les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α Métatrexate Cyclosporine A Tacrolimus (FK 506) Mycofentolate mofétil Sirolimus Globuline antithymocyte (ATG) Antimétabolite : inhibe la prolifération des lymphocytes T Inhibe la production et la libération d'IL-2 par les cellules et sa liaison avec des récepteurs spécifiques. Viole la différenciation et la prolifération des lymphocytes T Ca 2 + - inhibition dépendante des voies de signalisation des lymphocytes T de transduction. Supprime la formation d'IL-2 Inhibe la synthèse des purines de novo m. TOR - inhibiteur - suppression de l'activation des lymphocytes Immunoglobuline polyclonale

GVHD chronique (chr. GVHD) - après 100 jours à partir du moment de l'allo-HSCT, primaire (si aucun signe de GVHD n'a été observé dans la période aiguë); récurrente (si le patient a développé une GVHD aiguë, qu'il a été possible d'arrêter plus tôt) ; progredient (si la GVHD aiguë persiste après +100 jours après GCSH) Présence de o. La GVHD, quelle que soit sa gravité, augmente la probabilité de développer une PC. GVHD (sa fréquence est de 30 à 60%) On pense que la base de chr. GVHD sont des mécanismes de dommages auto-immuns associés à une sélection négative altérée des cellules T. La formation de clones autoréactifs de lymphocytes T à xp. La GVHD est associée à des lésions du thymus d'étiologies diverses : o. GVHD conditionnant l'involution et l'atrophie liées à l'âge

Manifestations dermatologiques РТПХ Сухой кератоконъюнктивит, блефарит Светочувствительная сыпь, похожая на волчаночную эритему или дерматомиозит Проявления схожие со склероатрофическим лишаём Нарушение потоотделения Ксеродермоподобные проявления Проявления схожие с плоским лишаём Алопеция (часто рубцовая) Поражение полости рта Пойкилодермия Фолликулярноподобный кератоз Леопардоподобная гиперпигментация Ксероз Витилиго-подобная лейкодерма Дистрофия ногтей Склеродермоподобные проявления Fasciite, sclérose sous-cutanée Atteinte génitale Manifestations psoriasiformes Lésions ulcéreuses Manifestations de type ichtyose Papules angiomateuses Manifestations eczémateuses avec hyperkératose plantaire

A, forme ressemblant à un lichen plan avec hyperpigmentation post-inflammatoire B, forme ressemblant à un lichen (précoce) C, forme ressemblant à un lichen (tardif) Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne O., MD ; Ko, Christine J., MD. Publié le 1er janvier 2014. Pages 374-380. © 2014.

D, E - forme de type sclérodermie F - forme de type fasciite à éosinophiles Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne O., MD ; Ko, Christine J., MD. Publié le 1er janvier 2014. Pages 374-380. © 2014.

Manifestations cliniques h. GVHD Syndrome sec Bronchiolite oblitérante Augmentation des taux de bilirubine, transaminases Rétrécissements œsophagiens, sténoses, avec développement d'odynophagie Cardiomyopathie, arythmies, hydropéricarde Myosite, myalgie Syndrome néphrotique Nausées, vomissements Thrombocytopénie, lymphopénie, éosinophilie, formation d'auto-anticorps Neuropathie Insuffisance pancréatique exocrine Diarrhée Raideur articulaire et contracture en rapport avec leur sclérose et le développement de l'arthrite

Manifestations cliniques h. GVHD Ophtalmique Des lésions irréversibles des glandes lacrymales entraînent une xérophtalmie, des brûlures et une photophobie. Conjonctivite chez chr. La GVHD est rare mais de mauvais pronostic Bouche L'atteinte des glandes salivaires entraîne une xérostomie. À l'examen, un érythème est révélé, avec un petit nombre de plaques blanches Gastro-intestinal Le développement d'une odynophagie est possible en raison de lésions de l'œsophage et de la formation de rétrécissements. Les symptômes gastro-intestinaux ne sont pas spécifiques. En règle générale, les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux persistants ont une atteinte aiguë et chronique.

a - Lésions oculaires de stade I chez chr. GVHD : hyperémie conjonctivale ; b - Stade II : hyperémie conjonctivale avec chémosis c - Stade III : conjonctivite pseudomembraneuse ; d - Conjonctivite pseudomembraneuse de stade IV avec desquamation de l'épithélium cornéen. Kim, Stella K.; Kim, Rosa Y.; Dana, M. Reza. . Publié le 2 janvier 2008. Pages 4821-4830. © 2008.

Cowen, Edward W. Publié le 1er janvier 2012. Pages 753-760. e 1. © 2012. Bologna, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., M.D.… ; Duncan, Karynne O., MD ; Ko, Christine J., MD. Publié le 1er janvier 2014. Pages 374-380. © 2014.

Manifestations cliniques h. GVHD Du foie Symptômes typiques de cholestase avec concentration accrue de phosphatase alcaline et de bilirubine Pulmonaire Toux et essoufflement sur fond de bronchiolite oblitérante, ou due à une sclérose coffre avec poumons intacts Hématopoïèse Cytopénie due à des lésions du stroma de la moelle osseuse. Sont également décrites la neutropénie auto-immune, la thrombocytopénie et l'anémie. Thrombocytopénie au moment de l'heure. Le diagnostic de GVHD est associé à un mauvais pronostic

Manifestations cliniques h. GVHD Immunological Chr. La GVHD est par nature une condition immunosuppressive. Les patients sont à risque d'infections fongiques invasives et de pneumonie à pneumocystis.. Appareil locomoteur L'atteinte du fascia est généralement associée à des modifications cutanées. La fasciite peut entraîner une limitation sévère de l'amplitude des mouvements GVHD, mais la myosite est rare Symptômes fréquents les lésions du système musculo-squelettique sont la nécrose aseptique, l'ostéopénie et l'ostéoporose en raison de la présence de nombreux patients sous corticothérapie

Heure de traitement GVHD Chr. La GVHD a un impact significatif sur la qualité de vie en raison de l'atteinte fréquente de plusieurs organes et nécessite un traitement immunosuppresseur au long cours. La GVHD a une efficacité limitée et aucun médicament n'a été approuvé par la FDA pour une utilisation dans la douleur chronique. GVHD Les médicaments les plus couramment utilisés sont la cyclosporine A et la prednisolone Les traitements expérimentaux comprennent : psoralène + ultraviolet A mycofentolate mofétil thalidomide photophérèse extracorporelle pentostatine acitrétine

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Institut écologique international Sakharov

Test

discipline : Immunologie

RÉACTION GREFFON-VS-HÔTE

1. Concepts de base et définitions de la réaction « greffon contre hôte » dans la transplantation moderne

La maladie du greffon contre l'hôte, ou incompatibilité tissulaire, se développe lorsque des lymphocytes T matures allogéniques sont transplantés chez un receveur dont le système immunitaire est déficient, incapable de combattre les tissus étrangers et de provoquer leur réaction de rejet (réaction hôte contre greffon).

Dans de tels cas, les cellules transplantées reconnaissent « l'hôte » (receveur) comme un tissu étranger et la réaction « greffon contre hôte » commence. Une telle réaction est observée chez 10 à 80% des receveurs d'une greffe allogénique de moelle osseuse (selon le degré d'incompatibilité tissulaire, le nombre de lymphocytes T dans les tissus greffés, l'âge du receveur et les mesures préventives). Bien que rare, la maladie du greffon contre l'hôte survient dans les greffes d'organes, en particulier le foie et l'intestin grêle, en raison du grand nombre de lymphocytes dans ces organes. En règle générale, les organes cibles dans le développement de la maladie du greffon contre l'hôte sont le système immunitaire, la peau, le foie et l'intestin grêle du receveur. L'importance d'une détection rapide de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients souffrant de douleurs abdominales est que dans de tels cas, la chirurgie n'est pas nécessaire jusqu'à ce que des complications graves se développent, telles qu'une perforation intestinale. La reconnaissance par les lymphocytes du donneur des antigènes du receveur déclenche une réponse immunitaire au cours de laquelle les cellules du receveur sont attaquées par les lymphocytes T cytotoxiques du donneur. La réaction aiguë du greffon contre l'hôte se développe généralement dans les deux premiers mois après la transplantation. Tout d'abord, la peau est touchée. Une éruption maculopapuleuse prurigineuse apparaît, principalement sur la peau des paumes, de la plante des pieds et des oreilles. Développe progressivement l'érythrodermie (rougeur et desquamation) de la peau de tout le corps. Les symptômes associés aux lésions du tractus gastro-intestinal et du foie apparaissent plus tardivement. Ces patients développent progressivement une anorexie, des vomissements, des douleurs abdominales et des ballonnements. Le foie à la palpation de l'abdomen est généralement indolore, mais un test sanguin biochimique révèle une hyperbilirubinémie, une augmentation du taux de phosphatase alcaline et des aminotransférases. Le système immunitaire du receveur est "attaqué" par des lymphocytes T étrangers transplantés, ce qui conduit au développement d'un état d'immunodéficience sévère, qui est exacerbé par l'action des médicaments immunosuppresseurs utilisés pour traiter la maladie du greffon contre l'hôte. Ces patients deviennent sensibles à de nombreuses infections opportunistes (opportunistes), ce qui peut encore compliquer l'évolution de la maladie. La maladie chronique du greffon contre l'hôte se développe généralement plus de deux mois après une allogreffe de moelle osseuse et peut soit être la continuation d'une réaction aiguë, soit survenir pour la première fois. Les principales manifestations cliniques de la maladie sont les lésions cutanées, la maladie hépatique cholestatique et l'immunodéficience. Le tractus gastro-intestinal est rarement affecté, à l'exception du développement d'une dysphagie due à une sécheresse buccale sévère (appelé syndrome de la muqueuse sèche ou syndrome de Sjögren Sjogren) et d'une inflammation sévère de la muqueuse œsophagienne. Enfin, une maladie du greffon contre l'hôte isologue ou syngénique a été décrite chez des receveurs ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue. Cette réaction est une forme de maladie auto-immune qui a tendance à se résoudre d'elle-même et se manifeste principalement par des lésions cutanées. Si ces patients développent des symptômes d'une maladie gastro-intestinale, il s'agit généralement de manifestations de complications de la maladie sous-jacente, d'une chimiothérapie ou du développement d'infections opportunistes (opportunistes).

2. Compréhension actuelle des mécanismes de la GVHD (greffon contre hôte)

Les lymphocytes T du donneur, lorsqu'ils pénètrent dans l'organisme d'un patient dont l'immunité est altérée (dû à des causes congénitales, une radiothérapie ou une chimiothérapie), peuvent être activés par le HLA du receveur et induire une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). La mort des cellules réceptrices est due à l'activité cytotoxique des cellules donneuses (par exemple, les cellules NK) et à l'action des lymphokines (par exemple, le TNF) sécrétées lymphocytes activés. Les conditions nécessaires au développement de la GVHD incluent la présence de cellules compétentes dans le greffon, un affaiblissement du système immunitaire du receveur, et l'absence de réaction contre un greffon dont les HLA diffèrent de ceux du receveur. Il existe une maladie aiguë (qui se développe au plus tard 100 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)) et une maladie chronique (plus tardive) du greffon contre l'hôte (GVHD). Dans ce cas, il peut y avoir un effet greffon contre tumeur qui réduit le risque de récidive de la leucémie. Dans les cas de maladies malignes, c'est précisément cet effet de la GVHD qui est attendu, ce qui permet l'utilisation de schémas de conditionnement à faible dose (non myéloablatifs). Une immunosuppression suffisante pour la greffe de cellules donneuses permet de détruire les cellules tumorales. La GVHD reflète la perte de "tolérance" qui est normalement due à l'élimination des lymphocytes alloréactifs dans le thymus, à la modulation des récepteurs des lymphocytes T, à l'anergie des cellules alloréactives et aux T-suppresseurs. La réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) se produit en raison de la libération de cytokines inflammatoires (IFN, IL, TNF) par les cellules réceptrices endommagées par des expositions précédentes (régime de conditionnement). Les APC du receveur présentent des antigènes du soi modifiés aux lymphocytes T du donneur dans un environnement riche en cytokines, ce qui conduit à l'activation et à la prolifération des lymphocytes T du donneur. Les lymphocytes T CD4 et CD8 activés du donneur libèrent une quantité supplémentaire de cytokines ("tempête de cytokines"), ce qui active les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK, provoquant la mort des cellules et des tissus du receveur. Cliniquement, la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) est caractérisée par une érythrodermie, une cholestase intrahépatique et une entérite. En règle générale, immédiatement après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), une éruption maculopapuleuse qui démange se produit sur les oreilles, les mains et les pieds. À l'avenir, il peut se propager au tronc et aux membres, devenant confluent, bulleux et exfoliatif.

La fièvre ne survient pas toujours. La GVHD aiguë doit être distinguée des manifestations toxiques des régimes de conditionnement, des éruptions cutanées médicamenteuses et des exanthèmes viraux et infectieux. Le dysfonctionnement hépatique se manifeste par un ictère cholestatique avec une augmentation du taux d'enzymes hépatiques dans le sang. Diagnostic différentiel réalisées avec une hépatite, une maladie veino-occlusive du foie ou des effets médicamenteux. Les symptômes intestinaux de la GVHD aiguë (crampes abdominales et diarrhée, souvent avec du sang) sont similaires à ceux associés à un traitement de conditionnement ou à une infection.

Une éosinophilie, une lymphocytose, une entéropathie exsudative, une aplasie médullaire (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) peuvent survenir. Le développement de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) est facilité par des différences HLA entre le donneur et le receveur, une sélection incorrecte d'un donneur par sexe et par âge, des antécédents d'accouchement chez le donneur, une GCSH en phase active ou avec récidive leucémie, ainsi que des doses excessivement élevées de rayonnement pour le receveur. Divers agents immunosuppresseurs sont utilisés pour prévenir et traiter la GVHD. La GVHD peut survenir après transfusion de composants sanguins chez des patients relativement immunodéprimés, y compris ceux qui ont subi une GCSH ou un traitement anticancéreux immunosuppresseur, les patients infectés par le VIH, ceux atteints d'immunodéficience congénitale et les prématurés. Par conséquent, le sang transfusé dans de tels cas doit être pré-irradié (25-50 Gy), les composants sanguins acellulaires (plasma frais congelé ou cryoprécipité) ne nécessitent pas d'irradiation.

La prise de greffe peut s'accompagner d'une GVHD chronique. Il se développe généralement 100 jours après la transplantation, mais parfois au 60e jour. La probabilité de développer une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) de frères et sœurs HLA identiques est de 24 %, et après une GCSH non apparentée est de 37 %.

La pathogenèse de la GVHD chronique n'est pas bien comprise, mais elle semble impliquer les lymphocytes T alloréactifs du donneur ainsi que les précurseurs des lymphocytes T du receveur, qui sont restés autoréactifs en raison d'une sélection aberrante dans le thymus.

La maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) ressemble aux maladies auto-immunes multisystémiques, imitant les manifestations individuelles du syndrome de Sjögren (yeux et muqueuse buccale secs), du LED et de la sclérodermie, du lichen plan, de la bronchiolite oblitérante et de la cirrhose biliaire primitive. Il y a souvent des infections (septicémie, sinusite, pneumonie) causées par des bactéries, des champignons et des virus encapsulés. Cela détermine en grande partie la morbidité et la mortalité associées à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). L'administration prophylactique de triméthoprime/sulfaméthaxazole réduit l'incidence des pneumonies causées par Pneumocystis carinii. Le risque de maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) augmente avec l'âge du donneur ou du receveur, après une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD), avec l'introduction de lymphocytes du donneur, et aussi avec l'utilisation de cellules donneuses multipares. Dans le traitement de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD), des agents immunosuppresseurs, principalement la prednisone et la cyclosporine, sont également utilisés, ce qui contribue à son tour au développement de maladies infectieuses. Les lésions cutanées étendues, la thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 100 000 dans 1 µl) et le développement rapide de la réaction aggravent considérablement le pronostic. Les agents immunosuppresseurs sont utilisés pour prévenir et traiter le rejet d'allogreffe et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Étant donné que le rejet de l'allogreffe est dû à l'activation des lymphocytes T du receveur (en raison de la différence de son HLA par rapport aux antigènes du donneur), l'immunosuppression ne peut être supprimée que lors de la transplantation de tissus de jumeaux identiques, ainsi que dans certains déficits immunitaires sévères du destinataire. Transplantation les organes internes nécessite une immunosuppression à vie, tandis que les receveurs de cellules souches doivent recevoir des immunosuppresseurs pendant 6 à 12 mois jusqu'à ce que la greffe d'allogreffe se produise. La sélection spéciale des cellules souches et des lymphocytes T du donneur élimine la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et permet l'utilisation d'immunosuppresseurs plus puissants, ce qui permet à son tour la transplantation à partir de donneurs moins compatibles.

Un immunosuppresseur idéal devrait supprimer l'activité non seulement des lymphocytes du receveur, qui provoquent le rejet, mais aussi des lymphocytes du donneur, dont dépend le développement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Dans le même temps, il ne doit pas perturber les réponses immunitaires contre Agents infectieux et les cellules tumorales (c'est-à-dire la réaction du greffon contre la tumeur).

Pour différentes maladies, différents modes de préparation (conditionnement) des patients pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques sont utilisés. La plupart des médicaments utilisés ont non seulement une activité immunosuppressive, mais également une activité antitumorale. Le plus couramment utilisé est le cyclophosphamide (et son isomère l'ifosfamide), un dérivé de la chlorméthine qui nécessite une activation métabolique pour être converti en un métabolite alkylant bifonctionnel.

L'irradiation totale est également largement utilisée, elle possède une puissante activité antitumorale et immunosuppressive et affecte tous les tissus. L'irradiation totale est associée à des médicaments dont l'activité antitumorale dépasse l'activité immunosuppressive : busulfan, étoposide, melphalan, carmustine, cytarabine, thioTEF et carboplatine. Cette combinaison fournit une immunosuppression suffisante pour une prise de greffe rapide, évitant une toxicité excessive et maintenant la capacité d'éliminer le clone malin. Lors de l'utilisation de doses plus faibles de ces agents en association avec la fludarabine, le greffon se greffe également dans 90 à 100 % des cas, mais la GVHD se développe souvent. On ne sait toujours pas si la réponse du greffon contre la tumeur produit les mêmes résultats qu'une chimiothérapie standard à haute dose.

Les régimes non myéloablatifs semblent être les plus efficaces dans les maladies non malignes, dans lesquelles la présence de cellules donneuses normales (greffe) est suffisante.

Réduire le nombre de lymphocytes T avant la greffe de cellules souches. Différentes approches sont utilisées pour prévenir le rejet de greffe et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), ainsi que pour traiter la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Les lymphocytes T du donneur étant impliqués dans le développement de la GVHD, le greffon est privé de ces cellules à l'aide d'anticorps monoclonaux ou de méthodes physiques (par exemple, l'agglutination de la lectine de soja). Cela conduit à une forte diminution de l'incidence de la GVHD, mais en même temps, la probabilité de rejet de greffe et de récidive de la maladie augmente, car les lymphocytes T du donneur jouent un rôle crucial dans l'élimination des lymphocytes T restants du receveur. et dans la réaction greffon contre tumeur.

D'autres approches sont explorées (par exemple, l'ajout de sous-ensembles séparés de lymphocytes T) qui pourraient favoriser la prise de greffe et maintenir son activité antitumorale, mais en même temps prévenir la GVHD.

Le méthotrexate, un inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase, a non seulement un effet anticancéreux, mais aussi un puissant effet immunosuppresseur. L'introduction du méthotrexate aux jours 1, 3, 6 et 11 après la transplantation prévient de manière fiable la GVHD, sa combinaison avec la cyclosporine est encore plus efficace. Le méthotrexate peut exacerber l'inflammation des muqueuses qui survient lors de la préparation à la transplantation, et les patients présentant une fonction rénale altérée ou un œdème (p. ex., épanchement pleural) doivent recevoir en concomitance du folinate de calcium. En cas d'insuffisance rénale sévère, un autre antagoniste de l'acide folique, le trimétrexate, structurellement similaire au méthotrexate, qui est éliminé par le foie, peut être utilisé.

La cyclosporine est un peptide cyclique lipophile (hydrophobe) composé de 11 résidus d'acides aminés et possède une propriété immunosuppressive puissante et spécifique. Il bloque l'activation des lymphocytes T, perturbant la synthèse d'IL-2 au niveau transcriptionnel. La cyclosporine inhibe également la synthèse de l'IL-1, de l'IL-3 et de l'IFN-y. A fortes doses, il interfère avec la formation du récepteur de l'IL-2, et bien que ses effets myélosuppresseurs et anti-inflammatoires soient limités à ceux sur les lymphocytes T, ce médicament est très efficace pour prévenir le rejet de greffe. La cyclosporine est dégradée par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450 et ses concentrations sanguines sont affectées par la présence d'autres médicaments. Le kétoconazole, l'érythromycine, la warfarine, le vérapamil, l'éthanol, l'imipénème avec cilastatine, le métoclopramide, l'itraconazole et le fluconazole augmentent les taux de ciclosporine, tandis que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le valproate de sodium, la nafcilline, l'octréotide, le triméthoprime et la rifampicine diminuent. En plus d'être immunosuppressive, la ciclosporine a de nombreux effets secondaires : elle agit sur le système nerveux en provoquant des tremblements, des paresthésies, mal de crâne, confusion, somnolence, convulsions et coma. De plus, il provoque une hypertrichose, une hypertrophie gingivale, une anorexie, des nausées et des vomissements. Le dysfonctionnement hépatique se manifeste par une cholestase, une cholélithiase et une nécrose hémorragique, un dysfonctionnement du système endocrinien par cétose, une hyperprolactinémie, une augmentation du taux de testostérone, une gynécomastie, une altération de la spermatogenèse. L'action de la ciclosporine s'accompagne d'hypomagnésémie, d'hyperuricémie, d'hyperglycémie, d'hyperkaliémie, d'hypocholestérolémie, d'hypertension artérielle, d'activation du système sympathique système nerveux, lésions des petits vaisseaux (ressemblant au syndrome hémolytique et urémique), accélération de l'athérogenèse. L'utilisation de la cyclosporine est largement limitée par ses effets néphrotoxiques - augmentation de la créatinine, oligurie, hypertension rénale, rétention d'eau, diminution du taux de sécrétion glomérulaire (due au rétrécissement des artérioles afférentes), lésions des tubules rénaux et des petits vaisseaux des reins. Le développement de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire rénale nécessite souvent une réduction de la dose de cyclosporine ou son remplacement par d'autres immunosuppresseurs. Les aminoglycosides, l'amphotéricine B, l'acyclovir, la digoxine, le furosémide, l'indométhacine et le triméthoprime renforcent les effets néphrotoxiques de la cyclosporine. Ces réactions peuvent être atténuées en sélectionnant des doses qui maintiennent un certain niveau de médicament dans le sang. Son niveau dépend également de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, qui est affecté par la diarrhée, les troubles intestinaux (dus à la GVHD, aux infections virales ou aux interventions médicales) et l'altération de la fonction hépatique.

Malgré la lipophilie de la cyclosporine, l'obésité n'affecte pas sa distribution dans l'organisme et les doses doivent être prescrites en fonction du poids corporel idéal du patient. L'activité immunosuppressive de la cyclosporine après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) n'est pas inférieure à celle du méthotrexate, et la combinaison des deux agents donne un meilleur effet que l'un ou l'autre seul. Tacrolimus. Le tacrolimus est un macrolide immunosuppresseur produit par le champignon Streptomyces tsukubaensis. Sa structure chimique diffère de celle de la cyclosporine, mais agit de la même manière sur le système immunitaire. Malgré sa liaison à des protéines spécifiques, le tacrolimus affecte l'expression de l'IL-2 et de son récepteur de la même manière que la cyclosporine. Certains avantages du tacrolimus sont associés à son accumulation dans le foie et à une suppression plus active des manifestations hépatiques de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD).

Les effets secondaires et les interactions médicamenteuses du tacrolimus sont également similaires à ceux de la ciclosporine. Chacune de ces substances augmente la toxicité de l'autre. Corticostéroïdes. La prednisone est souvent utilisée pour traiter ou prévenir la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) et pour prévenir le rejet, généralement en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les corticostéroïdes induisent la synthèse d'un antagoniste soluble des récepteurs de l'interleukine et empêchent ainsi l'activation et la prolifération des lymphocytes T sous l'action de l'IL-1 et de l'IL-6. La sécrétion d'IL-2 étant en partie dépendante de l'IL-1 et de l'IL-6, les corticoïdes bloquent indirectement les effets de cette interleukine. En stimulant la production de lipocortine, un inhibiteur de la phospholipase A2, les corticostéroïdes inhibent la formation de prostaglandines inflammatoires et accélèrent les réactions anti-inflammatoires. De plus, ils détruisent de petits groupes de lymphocytes activés et inhibent la migration des monocytes vers les foyers inflammatoires. Les effets immunosuppresseurs non spécifiques des corticostéroïdes (ainsi que d'autres médicaments immunosuppresseurs) augmentent significativement le risque d'infections opportunistes du patient. L'utilisation à long terme de ces composés entraîne un retard de croissance, des changements d'apparence (aspect cushingoïde), une hypertension artérielle, des cataractes, des saignements gastro-intestinaux, une pancréatite, une psychose, une hyperglycémie, une ostéoporose, une nécrose aseptique de la tête fémorale. Anticorps. L'immunoglobuline antithymocyte est une préparation d'anticorps hétérologues contre les thymocytes humains obtenus à partir du sérum de chevaux, de lapins et d'autres animaux. Ces anticorps ont de puissantes propriétés immunosuppressives et sont utilisés à la fois dans la préparation des patients à la transplantation et dans le traitement de la GVHD résistante. Les effets secondaires de l'immunoglobuline antithymocyte comprennent la fièvre, l'hypotension, l'urticaire, la tachycardie, la dyspnée, les frissons, la myalgie et la maladie sérique. Peut-être le développement d'un choc anaphylactique. La diphenhydramine, l'acétaminophène et l'hydrocortisone sont utilisés pour réduire ces effets. D'autres anticorps, comme les anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicine) ou les anti-CD20 (rituximab), sont également utilisés seuls ou en association avec des agents cytotoxiques.

Ils agissent non seulement sur les cellules du système immunitaire, mais également sur les cellules tumorales exprimant ces protéines. En cas de rechute de GVHD, des préparations de tels anticorps assuraient une rémission complète. Actuellement, ils sont utilisés en combinaison avec des moyens conventionnels de préparation des patients à la transplantation. Le rituximab est le médicament de choix pour la maladie lymphoproliférative post-transplantation causée par le virus d'Epstein-Barr. Dans le traitement de la GVHD réfractaire, les anticorps dirigés contre les cytokines (TNF, IL-1, IFN-y), qui bloquent la cascade des cytokines, peuvent également être utiles. Initialement utilisée comme sédatif, la thalidomide est entrée dans les deux premières phases d'essais cliniques chez des patients atteints de GVHD chronique réfractaire ou à haut risque de développer cette réaction. Dans le premier cas, il était efficace dans 59% des cas (survie globale 76%), et dans le second - dans 48%. Dans les essais cliniques de phase III, une mauvaise tolérance aux doses élevées du médicament a été révélée, ce qui a nécessité leur réduction. Il n'y a pas eu d'effet préventif. Avec le nombre croissant et la survie des enfants subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour diverses indications, les conséquences isolées de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) qui affectent la santé et la qualité de vie deviennent de plus en plus importantes. Ces conséquences comprennent un retard de croissance et de développement, un dysfonctionnement neuroendocrinien et reproducteur, des tumeurs secondaires, une GVHD chronique, des cataractes, une leucoencéphalopathie et un dysfonctionnement du système immunitaire. Système nerveux après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). L'infection, l'encéphalopathie hépatique, ainsi que les médicaments et les radiations peuvent jouer un rôle dans le dysfonctionnement neurologique après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La cyclosporine peut provoquer des maux de tête, généralement soulagés par le propranolol, ainsi que des tremblements, de la confusion, des troubles visuels, des convulsions et une encéphalopathie manifeste. Après l'arrêt du médicament, la plupart de ces troubles disparaissent. Le syndrome clinique de leucoencéphalopathie est caractérisé par une somnolence, des troubles de la parole, une ataxie, des convulsions, une confusion, une dysphagie et une rigidité décérébrée. Les symptômes peuvent être minimes, mais la forme la plus grave de leucoencéphalopathie entraîne le coma et la mort. L'IRM et le scanner révèlent de multiples zones de dégénérescence et de nécrose de la substance blanche du cerveau. La leucoencéphalopathie survient presque exclusivement chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie intrathécale ou une irradiation du crâne avant la transplantation. Parmi ces patients, cette complication se développe dans 7 % des cas. La fréquence des cataractes après une seule irradiation totale (à une dose de 8-10 Gy) est d'environ 80%, après irradiation fractionnée - 20-50% et après chimiothérapie seule - 20%. La GVHD chronique s'accompagne souvent d'une conjonctivite sèche. Dans ces cas, des larmes artificielles ou d'autres agents hydratants sont utilisés.

Secondaire tumeurs malignes après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Le risque de cancers secondaires est 6 à 8 fois plus élevé que dans la population générale. Le plus grand nombre de cas est observé au cours de la première année après la transplantation. Environ 50 % des tumeurs secondaires qui se développent pendant ces périodes sont des lymphomes non hodgkiniens, et le virus d'Epstein-on-Barr est retrouvé dans 2/3 d'entre eux.

Sur 3182 enfants atteints de leucémie qui ont subi une SCCT en 1964-1992, 25 ont développé des tumeurs solides, alors qu'un seul cas peut être attendu parmi le même nombre d'enfants dans la population générale. 14 tumeurs sur 25 (n = 14) étaient situées dans la glande thyroïde et le cerveau. Les facteurs de risque de cancer secondaire comprennent les déficits immunitaires, l'utilisation d'immunoglobulines antithymocytes, la transplantation de moelle osseuse dépourvue de lymphocytes T, le jeune âge des patients au moment de la transplantation et une irradiation totale antérieure. Les lymphomes à cellules B induits par le virus d'Epstein-Barr se caractérisent par une évolution agressive et une résistance à la plupart des mesures thérapeutiques. Dans ces cas, les perfusions de lymphocytes T donneurs ou d'anticorps anti-CD20 sont efficaces.

Thyroïde, système immunitaire après une greffe de cellules souches Une irradiation totale avec ou sans exposition supplémentaire de la thyroïde peut provoquer une hypothyroïdie. Après une seule irradiation totale, une hypothyroïdie subclinique se développe chez 28 à 56% des enfants et manifeste - chez 9 à 13%. Avec une irradiation fractionnée, la fréquence des deux est bien moindre (10-14 et moins de 5 %, respectivement). Le risque d'hypothyroïdie semble être associé uniquement à la radiothérapie et ne dépend pas de l'âge, du sexe ou du développement de la GVHD chez les patients. Le rayonnement endommage la glande thyroïde, pas l'hypophyse ou l'hypothalamus. Le traitement par la thyroxine est très efficace dans l'hypothyroïdie manifeste, mais la question de savoir si l'hypothyroïdie compensée (subclinique) doit être traitée est moins claire. Le risque de cancer de la thyroïde persiste quel que soit le traitement de l'hypothyroïdie. Étant donné que l'hypothyroïdie peut prendre plusieurs années à se développer, la fonction thyroïdienne doit être évaluée chaque année. Avec la chimiothérapie seule (sans radiothérapie), la glande thyroïde souffre dans une bien moindre mesure. Récupération du système immunitaire après la greffe de cellules souches La chimiothérapie avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) prive complètement l'enfant de l'immunité des lymphocytes B et T. Il faut plusieurs mois et plusieurs années au système immunitaire pour se rétablir après une greffe de moelle osseuse. Les lymphocytes B transplantés acquièrent la capacité de répondre à la stimulation mitogène après 2 à 3 mois. Mais comme la production d'anticorps nécessite l'interaction des lymphocytes B avec les lymphocytes T, le niveau d'IgM n'atteint la norme qu'après 4 à 6 mois. après la transplantation, le niveau d'IgG est de 7 à 9 mois et le niveau d'IgA peut rester réduit jusqu'à 2 ans. La récupération du nombre de lymphocytes T prend également plusieurs mois. Le nombre de cellules CD8 est restauré après environ 4 mois, mais le nombre de lymphocytes T CD4 reste faible pendant 6 à 9 mois, moment auquel après la transplantation, un rapport inverse des cellules CD4/CD8 est trouvé. La greffe de moelle osseuse appauvrie en T, l'immunosuppression post-greffe et la GVHD chronique prolongent cet intervalle. Dans la GVHD chronique, le nombre de lymphocytes T cytotoxiques et de cellules Th est constamment réduit, le nombre de suppresseurs de T est augmenté. Les patients immunodéprimés ne doivent pas recevoir de vaccins à virus vivants. La revaccination ne réussira qu'après un rétablissement suffisant de l'immunité. En l'absence de GVHD chronique, vaccination par les anatoxines diphtérique et tétanique, un composant coquelucheux sous-unitaire (chez les enfants de moins de 7 ans), vaccin inactivé contre la poliomyélite, l'hépatite B, ainsi que Haemophilus type grippal b et Streptococcus pneumoniae ne peuvent être réalisées qu'après 12 mois. après la greffe, mais avec le vaccin contre la rougeole, oreillons et la rubéole - seulement après 24 mois.

Les vaccins antigrippaux sont administrés chaque automne. En cas de GVHD chronique, la deuxième immunisation doit être reportée et les IgG administrées jusqu'à la guérison. Allergènes. T-helpers de type 2 (Th2) dans les réactions allergiques. Au cours des 30 dernières années, l'incidence des maladies allergiques telles que l'asthme bronchique, les allergies alimentaires, la névrodermite diffuse et la rhinite allergique a considérablement augmenté. Le terme "allergie" a été proposé pour la première fois par von Pirke en 1906 pour signifier "réactivité altérée aux antigènes environnementaux communs". Depuis la fin des années 1960, lorsqu'il est devenu évident que la plupart des personnes allergiques réagissent aux antigènes en produisant des anticorps IgE, le terme allergie est utilisé comme synonyme de maladies médiées par les IgE. Il s'agit bien entendu d'une compréhension simplifiée du mécanisme de développement des maladies allergiques, puisque chez un certain nombre de patients souffrant d'asthme bronchique, de névrodermite diffuse et de rhinite allergique, la maladie n'est pas associée aux IgE, bien qu'elle s'accompagne d'éosinophilie et de activation des mastocytes. De plus, dans la pathogenèse des maladies allergiques (par exemple, la dermatite de contact), les lymphocytes T jouent le rôle principal et il n'y a aucune réaction IgE. Les maladies médiées par les IgE sont souvent appelées atopie (du grec atopos, sans lieu).

Ces patients ont une prédisposition génétique à maladies allergiques, se manifestant par une réactivité accrue d'un certain nombre d'organes et de tissus (par exemple, les poumons, la peau, la muqueuse nasale). Il est important de souligner que les composants de l'inflammation liés aux IgE et indépendants sont impliqués dans le mécanisme de cette réactivité accrue, qui abaisse le seuil de réponse des organes cibles à l'exposition aux allergènes. Les allergènes sont appelés antigènes qui provoquent la production d'anticorps IgE chez les individus génétiquement prédisposés. La plupart des allergènes sont des protéines d'un poids moléculaire de 10 à 70 kDa. Les protéines de plus petit poids moléculaire ne se lient pas aux molécules d'IgE à la surface des mastocytes ou des basophiles, tandis que les protéines de plus grand poids moléculaire ne pénètrent généralement pas dans les muqueuses, ne sont pas absorbées par les APC et ne stimulent donc pas le système immunitaire. Les allergènes ont souvent l'activité d'enzymes protéolytiques et, éventuellement, en augmentant la perméabilité des muqueuses, conduisent à une sensibilisation de l'organisme. De nombreux allergènes, y compris Der p 1 et Der p 2 des acariens de la poussière domestique (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 de la fourrure de chat et des allergènes de pollen d'arbres, d'herbes et d'algues (y compris Bet v 1 bouleau, Phl p 1 et P p 5 de fléole des prés et Amb a 1, 2, 3 et 5 de grande herbe à poux) ont été isolés, leurs gènes ont été clonés.

T-helpers de type 2 (Th2) dans les réactions allergiques.

Tout le monde est exposé à des allergènes potentiels. Chez les individus qui n'ont pas de prédisposition héréditaire aux maladies allergiques, en réponse à l'exposition aux allergènes, le T-helper de type 1 (Th1) prolifère, sécrétant des cytokines (dont l'IFN-y), qui stimulent la production d'anticorps IgG spécifiques de chaque allergène . Vous êtes généralement impliqué dans la destruction de micro-organismes intracellulaires, comme les mycobactéries, puisque les cytokines sécrétées par ces cellules activent les phagocytes et favorisent la formation d'anticorps opsonisants et fixateurs du complément.

Les lymphocytes T fœtaux sont principalement de type Th2, ce qui réduit la réactivité du système immunitaire maternel aux alloantigènes fœtaux. Normalement, après la naissance, les cellules Th1 prédominent chez un enfant, qui interviennent dans les réactions aux allergènes environnementaux. Chez les enfants ayant une prédisposition héréditaire aux réactions atoniques, le nombre de cellules Th2 continue d'augmenter, ce qui pendant la grossesse pourrait rencontrer des allergènes maternels en raison de leur passage à travers le placenta.

Le principal stimulus des réactions médiées par les cellules Th1 sont les microbes. Les macrophages ou cellules dendritiques (CD) sous l'influence de produits microbiens, tels que l'endotoxine, sécrètent de l'IL-12, le plus important activateur des cellules Thl.

Puisque les cellules Th1 inhibent le développement des cellules Th2, les facteurs qui stimulent la différenciation des cellules Th1 atténuent les réactions allergiques. Ces facteurs comprennent des interactions de haute affinité des lymphocytes T avec l'APC, de grandes quantités d'antigène, des cytokines des cellules Thl (IL-12 et IL-18) et de l'ADN microbien contenant des répétitions de phosphate de cytidine et de guanosine. Au contraire, les cytokines des cellules Th2 (IL-4), la prostaglandine E2, l'oxyde nitrique, les interactions de faible affinité des lymphocytes T avec l'APC et de petites quantités d'antigène contribuent à la formation du phénotype Th2.

Cellules présentatrices d'antigènes (dendritiques) dans les réactions allergiques Les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans, les monocytes et les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation allergique, car ils présentent des allergènes aux lymphocytes T et contribuent à l'accumulation de cellules effectrices dans les foyers d'inflammation. Les cellules présentatrices d'antigène (APC) sont un groupe hétérogène de cellules qui partagent une capacité commune à présenter des antigènes associés aux molécules du CMH. Parmi les différentes cellules présentatrices d'antigènes (APC), seules les cellules DC et Langerhans sont capables de récompenser les lymphocytes T naïfs. Ainsi, ils sont responsables de la réponse immunitaire primaire, c'est-à-dire de la phase de sensibilisation de la réaction allergique. Les cellules présentatrices d'antigène (APC) sont principalement localisées dans les organes lymphoïdes et la peau. Les monocytes et les macrophages jouent probablement un rôle important dans l'activation des lymphocytes T mémoires et la phase de mise en œuvre de la réaction allergique. Les cellules dendritiques situées dans les tissus périphériques tels que la peau, la lamina propria et les poumons sont relativement immatures. Elles ont une activité phagocytaire, mais expriment moins de HLA et de molécules costimulatrices à la surface que les APC matures. Après avoir absorbé les antigènes, ils migrent vers les zones de cellules T du ganglion lymphatique qui draine cette zone de tissu. Au cours de la migration, les cellules dendritiques subissent des modifications phénotypiques et fonctionnelles : davantage de classes HLA I et II et de molécules co-stimulatrices apparaissent à leur surface qui peuvent interagir avec les lymphocytes T CD28. Dans les ganglions lymphatiques, les cellules dendritiques présentent directement les antigènes transformés aux lymphocytes T, déclenchant la prolifération et la différenciation de ces derniers. Conformément à la capacité à induire la prolifération des lymphocytes Th1 ou Th2, les cellules dendritiques sont divisées en DC1 et DC2. Le rôle principal dans l'induction de la prolifération des cellules Thl appartient à l'IL-12, qui est sécrétée par DC1. Un puissant stimulateur de cette sécrétion est l'IFN-y. Les DC2 ne sécrètent pas d'IL-12 et ce sont donc les cellules Th22 qui prolifèrent. L'histamine et la prostaglandine E2 inhibent la production d'IL-12 et sont impliquées dans la formation de DC2. Une caractéristique des réactions atopiques est la présence d'un allergène IgE spécifique à la surface de l'APC. La formation d'un complexe récepteur I du fragment Fc (FceRI) avec l'IgE et un allergène (FceRI/IgE/allergène) sur la surface de l'APC facilite grandement la capture et la présentation de l'allergène.

L'importance clinique de ce phénomène est confirmée par le fait que la présence de cellules de Langerhans FceRI-positives portant des molécules d'IgE à la surface est nécessaire à l'apparition de lésions eczémateuses d'allergènes aéroportés appliqués sur la peau de patients atteints de névrodermite diffuse. Le rôle du récepteur IgE Fc de faible affinité II (FceRII, CD23) sur les monocytes macrophages est moins clair, bien que dans certaines conditions, il semble également faciliter l'absorption d'antigène. La liaison croisée de ce récepteur, comme FceRI, sur les monocytes macrophages favorise la libération de médiateurs inflammatoires.

maladie de greffe de cerveau

3. Principales causes et symptômes de la GVHD

La raison principale est le fait que la moelle osseuse produit diverses cellules sanguines, dont des lymphocytes, qui effectuent la réponse immunitaire. Normalement, les cellules souches se trouvent dans la moelle osseuse.

Étant donné que seuls les jumeaux identiques ont des types de tissus absolument identiques, la moelle osseuse du donneur ne correspond pas complètement aux tissus du receveur. C'est cette différence qui fait que les lymphocytes T (un type de globules blancs) du donneur perçoivent le corps du receveur comme étranger et l'attaquent.

La forme aiguë de GVHD se développe généralement dans les trois premiers mois après la chirurgie, tandis que la réaction chronique survient plus tard et peut durer toute la vie du patient. Le risque de GVHD lors de la réception d'une greffe d'un donneur apparenté est de 30 à 40 %, avec une greffe non apparentée, il augmente à 60 à 80 %. Plus l'indice de compatibilité entre le donneur et le receveur est faible, plus ce dernier risque de développer une GVHD.

Après la chirurgie, le patient est obligé de prendre des médicaments qui suppriment le système immunitaire: cela aide à réduire les risques de maladie et à réduire sa gravité.

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La GVHD, maladie du greffon contre l'hôte, est une complication fréquente après une allogreffe de moelle osseuse. Cela représente un grand danger. La GVHD survient dans près de la moitié des greffes de donneurs relatifs et dans près de 80 % des autres

La GVHD survient en raison d'un conflit immunitaire entre les cellules du donneur et les cellules du receveur. Les lymphocytes T du donneur sont dirigés contre les tissus et cellules étrangers. Habituellement, l'attaque touche les muqueuses, les intestins, la peau et le foie.

Tableau clinique et formes de GVHD

Les éruptions cutanées se forment sous la forme de taches et de papules. Localisation - bras, dos, oreilles, poitrine. Des ulcères apparaissent dans la région de la bouche, un revêtement blanchâtre est perceptible. Les états fébriles sont fréquents. Le stade précoce est caractérisé par une hyperbilirubinémie.

La pancytopénie persiste à tous les stades de la maladie. Parfois, il y a une diarrhée sanglante abondante. La mort survient en raison de la déshydratation, des pathologies métaboliques, de la pancytopénie, de la perte de sang, de l'insuffisance hépatique, du syndrome de malabsorption.

Le développement du RPTH se produit pour les raisons suivantes :

Immunodéficience suivie d'une transfusion de composants sanguins non irradiés. Il survient chez des patients après une transplantation d'organe, avec des tumeurs malignes et des immunodéficiences primaires. Le risque de GRP n'est pas augmenté chez les patients infectés par le VIH ;
Parfois, la GVHD survient lorsque des composants sanguins non irradiés et HLA compatibles sont transfusés à des patients dont le système immunitaire est normal. Parfois, il y avait des cas de la maladie après une transfusion sanguine d'enfants compatibles en termes d'antigènes avec leurs parents. Cela peut se produire parce que les enfants sont homozygotes pour un gène et que les parents sont hétérozygotes.
Transplantation d'organes internes. Habituellement, la maladie survient lors d'une greffe de foie, car elle contient un grand nombre de lymphocytes. Il apparaît souvent en raison d'une similitude excessive entre les antigènes du donneur et les antigènes du patient. Moins fréquemment, la maladie apparaît après une transplantation cardiaque ou rénale.
Une greffe de moelle osseuse est la raison la plus courante. La pathologie des organes dans la maladie est similaire aux symptômes de rejet des organes transplantés. Pour prévenir la maladie, des corticostéroïdes, de la cyclosporine et du méthotreskate sont prescrits. Dans tous les cas, la maladie sous une forme bénigne est assez fréquente (30-40%), sous des formes modérées et sévères un peu moins souvent (de 10 à 20%). Dans la greffe de moelle osseuse, la suppression de l'hématopoïèse n'est pas aussi courante que dans d'autres greffes d'organes.

La forme aiguë se traduit par la formation de taches et de papules sur la peau. Localisation - oreilles, haut du corps, membres, visage. Parfois, des bulles apparaissent. La forme aiguë s'apparente à la nécrolyse toxique et entraîne souvent la mort.

La GVHD chronique se traduit par une lésion cutanée localisée ou généralisée. Il est divisé en phases selon le type d'éruption - phase sclérotique et lichénoïde. Généralement, ils se succèdent. La couleur des papules lichénoïdes est lilas, elles ressemblent au lichen. Localisation - membres, parfois ils se propagent et s'unissent.

Le processus s'accompagne de démangeaisons. Après eux, il reste des foyers de forme irrégulière. La phase sclérotique se traduit par l'apparition de formations compactées qui s'apparentent à la sclérodermie. Les appendices cutanés s'atrophient, le processus de calvitie commence. La peau devient moins élastique. La probabilité de décès est de 58 %.

Selon les symptômes, on distingue quatre degrés de la maladie :

Des éruptions cutanées se forment sur la peau, les pathologies du système digestif et du foie ne sont pas tracées. Si la thérapie est choisie correctement, la probabilité de décès est minimisée;
L'éruption cutanée s'étend à une zone couvrant plus de la moitié du corps. Des pathologies du foie sont perceptibles, il peut y avoir de la diarrhée et des nausées. Si vous choisissez le bon traitement, la probabilité de décès est de 40 % ;
Les troisième et quatrième degrés se traduisent par des dommages profonds sur plus de la moitié de la surface du corps. La pathologie du foie est très prononcée, il y a jaunisse, vomissements sévères et diarrhée. La mort survient presque toujours, car il s'agit d'une évolution très grave de la maladie.

Diagnostique

La GVHD est diagnostiquée par un examen physique et des données d'antécédents. Les infiltrats lymphocytaires sont détectés par biopsie du tractus gastro-intestinal, du foie, de la bouche et de la peau. L'apoptose se produit généralement dans la muqueuse du tractus gastro-intestinal.

La GVHD ne peut pas être diagnostiquée avec une seule biopsie. Lors de l'examen de la moelle osseuse, une aplasie est détectée (sauf en cas de maladie due à une greffe de moelle osseuse). Le diagnostic est confirmé si, à la réception du nombre requis de leucocytes de l'infiltrat lymphocytaire, il est révélé qu'ils sont similaires aux lymphocytes du patient.

Mesures préventives et traitement

Le groupe des causes de l'apparition de la maladie comprend la radiothérapie et la chimiothérapie pour les tumeurs malignes, la transfusion sanguine de parents, la transfusion intra-utérine. Cela peut également se produire lorsqu'il y a déjà eu une opération similaire. Afin de prévenir la GVHD, la transfusion se fait uniquement à l'aide de globules rouges irradiés.

Il n'est pas nécessaire de transfuser le sang des demi-sœurs et frères aux patients immunodéprimés. Dans le cas où le processus est nécessaire, le sang est irradié. Les méthodes de traitement de la GVHD peuvent difficilement être qualifiées d'efficaces ; la mort survient presque toujours. Au cours des 21 premiers jours de la maladie, le décès survient chez plus de la moitié des patients.

Si la GVHD est due à une transfusion sanguine, l'utilisation d'immunoglobuline anti-lymphocytaire et anti-thymocyte n'aura pas l'effet escompté. Un traitement immunosuppresseur à visée prophylactique peut entraîner un certain nombre de difficultés :

Menace d'infection opportuniste lors de l'utilisation de cytostatiques et de corticostéroïdes pour supprimer les lymphocytes du donneur ;
Si l'immunosuppression qui rejette les lymphocytes du donneur est affaiblie, l'organe greffé peut également être rejeté.

La thérapie GVHD dans les cent premiers jours après la transplantation est exprimée en fortes doses de corticostéroïdes. Si le traitement ne donne pas l'effet souhaité, une immunoglobuline antithymocyte est prescrite. Le traitement de la forme chronique après cent jours consiste à associer azathioprine, cyclosporine et corticoïdes.

Une fois que le patient a développé une tolérance immunologique aux antigènes du donneur, la GVHD peut disparaître d'elle-même. Parfois, cela donne des résultats positifs. Par exemple, dans la leucémie après une allogreffe de moelle osseuse et le développement ultérieur de la GVHD, le retour de la maladie est extrêmement rare.

La plus grande chance de survie après une greffe de moelle osseuse est si l'état général du patient est normal. S'il existe des tumeurs malignes, le pronostic dépend de l'observation ou non de rechutes. Dans le cas où ils n'étaient pas là pendant une période de cinq ans, il n'y a probablement rien à craindre. La survie après greffe de moelle osseuse sera dans la moitié des cas.

Parfois, la chirurgie devient une chance exceptionnelle de guérison. La qualité de vie après la greffe dépend du degré de GVHD et du respect des recommandations du spécialiste après la procédure.

Lymphocytes T donneurs lorsqu'il pénètre dans l'organisme d'un patient immunodéprimé (dû à des causes congénitales, à une radiothérapie ou à une chimiothérapie), le HLA du receveur peut être activé et induire une réaction du greffon contre l'hôte (GVHD). La mort des cellules réceptrices est due à l'activité cytotoxique des cellules donneuses (par exemple les cellules NK) et à l'action des lymphokines (par exemple le TNF) sécrétées par les lymphocytes activés. Les conditions nécessaires au développement de la GVHD comprennent la présence de cellules immunocompétentes dans le greffon, une immunité affaiblie du receveur et l'absence de réaction contre un greffon dont le HLA diffère de ceux du receveur.

Il existe des formes aiguës (se développant au plus tard 100 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)) et chroniques (plus tard) maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Dans ce cas, il peut y avoir un effet greffon contre tumeur qui réduit le risque de récidive de la leucémie. Dans les cas de maladies malignes, c'est précisément cet effet de la GVHD qui est attendu, ce qui permet l'utilisation de schémas de conditionnement à faible dose (non myéloablatifs). Une immunosuppression suffisante pour la greffe de cellules donneuses permet de détruire les cellules tumorales. La GVHD reflète la perte de "tolérance" qui est normalement due à l'élimination des lymphocytes alloréactifs dans le thymus, à la modulation des récepteurs des lymphocytes T, à l'anergie des cellules alloréactives et aux T-suppresseurs.

Aiguë (GVHD) survient en raison de la libération de cytokines inflammatoires (IFN, IL, TNF) par les cellules réceptrices endommagées par des expositions antérieures (régime de conditionnement). Les APC du receveur présentent des antigènes du soi modifiés aux lymphocytes T du donneur dans un environnement riche en cytokines, ce qui conduit à l'activation et à la prolifération des lymphocytes T du donneur. Les lymphocytes T donneurs CD4 et CD8 activés libèrent des cytokines supplémentaires ("tempête de cytokines"); en conséquence, les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK sont activés, provoquant la mort des cellules et des tissus du receveur.

Cliniquement maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) caractérisée par une érythrodermie, une cholestase intrahépatique et une entérite.
Dans les cas typiques, immédiatement après greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) une éruption maculopapuleuse qui démange se produit sur les oreilles, les paumes et les pieds. À l'avenir, il peut se propager au tronc et aux membres, devenant confluent, bulleux et exfoliatif. La fièvre ne survient pas toujours. La GVHD aiguë doit être distinguée des manifestations toxiques des régimes de conditionnement, des éruptions cutanées médicamenteuses et des exanthèmes viraux et infectieux. Le dysfonctionnement hépatique se manifeste par un ictère cholestatique avec une augmentation du taux d'enzymes hépatiques dans le sang. Le diagnostic différentiel repose sur une hépatite, une maladie hépatique veino-occlusive ou des effets médicamenteux. Les symptômes intestinaux de la GVHD aiguë (crampes abdominales et diarrhée, souvent avec du sang) sont similaires à ceux associés à un traitement de conditionnement ou à une infection.

Une éosinophilie, une lymphocytose, une entéropathie exsudative, une aplasie médullaire (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) peuvent survenir. Le développement de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) est facilité par des différences HLA entre le donneur et le receveur, une sélection incorrecte d'un donneur par sexe et par âge, des antécédents d'accouchement chez le donneur, une GCSH en phase active ou avec récidive leucémie, ainsi que des doses excessivement élevées de rayonnement pour le receveur. Divers agents immunosuppresseurs sont utilisés pour prévenir et traiter la GVHD. La GVHD peut survenir après transfusion de composants sanguins chez des patients relativement immunodéprimés, y compris ceux qui ont subi une GCSH ou un traitement anticancéreux immunosuppresseur, les patients infectés par le VIH, ceux atteints d'immunodéficience congénitale et les prématurés. Par conséquent, le sang transfusé dans de tels cas doit être pré-irradié (25-50 Gy); les composants sanguins acellulaires (plasma frais congelé ou cryoprécipité) ne nécessitent pas d'irradiation.