Retard u medicini je produžetak valjanosti nečega, bilo kojeg procesa: liječenja, uzimanja lijekova. U ruskom jeziku termin "retard" se ponekad koristi ne samo u medicinskom, pravnom i finansijskom polju, već iu opštem smislu proširenja nečega.

Nedavno je bilo široko rasprostranjeno istraživanje o produženju djelovanja lijekova. Produženi su oblici koji imaju modificirano oslobađanje, što osigurava povećanje trajanja djelovanja tvari smanjenjem brzine njenog oslobađanja.

Prednosti ovih lijekova

Zbog produženog djelovanja (ovaj koncept se danas koristi sve češće), moguće je ne samo smanjiti ukupni volumen lijeka koji ulazi u tijelo tijekom terapijskog tijeka i broj injekcija ili doza zbog poboljšane upotrebe, već takođe da se istakne niz drugih značajnih prednosti.

Osim toga, njihovom primjenom eliminiraju se ili smanjuju varijacije u koncentraciji aktivnog sastojka u tkivima i krvi, koje su neizbježni pratioci ponavljajućeg povremenog uzimanja običnih lijekova. Zbog spojeva koji imaju produženo djelovanje, moguće je smanjiti učestalost manifestacija kod pacijenta nuspojave(to se događa i zbog eliminacije iritativnog djelovanja lijeka na gastrointestinalni trakt), smanjuje se vjerojatnost negativnih posljedica ako lijek nije uzet u zadano vrijeme.

Takođe, primenom ovih lekova može se značajno uštedeti vreme utrošeno na procedure (jedna doza ili injekcija umesto četiri ili pet). Ima važnost tokom lečenja u klinici. Ista riječ retard prevedena sa engleskog znači "usporiti", "kašnjenje".

Značaj u farmakologiji

Povećanje trajanja djelovanja lijekova jedan je od najvažnijih pravaca, jer je u nekim slučajevima potrebno osigurati prisutnost određene razine lijekova u tkivima i tkivima dugo vremena. biološke tečnosti ljudsko tijelo. Ovog zahtjeva posebno je potrebno pridržavati se prilikom uzimanja sulfonamida i antibiotika, drugih antibakterijskih sredstava.

Sa smanjenjem njihove koncentracije, shodno tome, smanjuje se i efikasnost terapije, stvaraju se rezistentni sojevi različitih mikroorganizama, za čije će eliminisanje biti potrebna još veća doza, što znači da nuspojava. Zbog toga je problem produženja djelovanja lijekova i dalje važan i relevantan.

Klasifikacija i karakteristike produženih oblika

Retard su posebni produženi oblici doziranja koji moraju ispunjavati sljedeće zahtjeve:

• koncentracija supstance u skladu sa oslobađanjem iz leka ne bi trebalo da značajno varira i da bude u optimalnom stanju u organizmu tokom određenog vremenskog perioda;
• pomoćne tvari koje su uključene u oblik doziranja moraju se u potpunosti ukloniti ili deaktivirati;
• metode produženja trebaju biti jednostavne za korištenje i ne smiju negativno utjecati na tijelo pacijenta.

Lijek "Cortexon" (retard) je primjer ove vrste medicinskih sredstava.

Vrste

Ovisno o načinu na koji se uvode produženi oblici, dijele se na sljedeće vrste:

• dozni oblici (u daljem tekstu - LF) depo;
• LF retard.

Po prirodi kinetičkih karakteristika procesa razlikuju se oblici doziranja s oslobađanjem:

• periodično;
• kontinuirano;
• odloženo.

Periodično izdavanje

Retard je danas vrlo čest oblik droge. LF sa periodičnim oslobađanjem (također višestrukim ili povremenim oslobađanjem) su oblici produženog doziranja čijim ulaskom u organizam dolazi do porcioniranog oslobađanja aktivne tvari, što u suštini podsjeća na koncentracije u plazmi koje se stvaraju jednostavnim uzimanjem tableta svaka četiri. sati. Oni također pomažu da se osigura reakcija jednog ili drugog medicinski proizvod.

kontinuirano

Oblici retardiranja sa kontinuiranim (dugotrajnim) oslobađanjem - produženi oblici doziranja čijim se ulaskom u organizam tvar oslobađa u početnoj dozi, dok se preostale doze, odnosno održavanje, oslobađaju konstantnom brzinom. , odnosno u skladu sa brzinom eliminacije, čime se osigurava postojanost potrebne terapeutske koncentracije. Dakle, lijek djeluje kao podrška.

Odgođeno

Oblici doziranja sa odgođenim oslobađanjem su produženi oblici doziranja, čijim se unosom lijek kasnije oslobađa, a taj proces traje duže nego kod jednostavnog doznog oblika. Dakle, početak djelovanja lijeka je usporen.

Posebnosti

Retard su oblici doziranja koji su produženi enteralni oblici doziranja koji osiguravaju stvaranje rezerve lijeka u ljudskom tijelu i njegovo postupno oslobađanje. Najčešće se uzimaju oralno, ali postoje i rektalni oblici.

U zavisnosti od tehnologije koja je korištena za njihovo dobijanje, postoje dvije osnovne vrste dozni oblici retard (prevod je predstavljen gore), i matriks i rezervoar. Oblici tipa matriksa sadrže polimerni matriks u kojem je raspoređena ljekovita supstanca. Često izgledaju kao obične tablete.

Vrsta rezervoara je jezgro, koje uključuje ljekovitu supstancu, kao i polimernu ili membransku školjku koja određuje brzinu procesa oslobađanja. Pojedinačni ili mikrooblik može djelovati kao rezervoar, čija kombinacija čini konačni oblik (na primjer, mikrokapsule, itd.).

Opšte značenje riječi "retard" zanima mnoge.

Koji su obrasci?

Oblici doziranja s produženim djelovanjem uključuju:

• Enteričke granule.
• Kapsule retard i retard forte.
• Dragee retard i sa enteričkom prevlakom.
• Enteric obložene kapsule.
• Retardiranje i brzo usporavanje.
• Tablete su enteričke, dvoslojne, okvirne i višeslojne.
• Retard suspenzije.
• Tablete retard, retard mite, rapid retard, ultraretard i retard forte.
• Tablete sa višefaznom i filmskom oblogom.

Postoje i retard tablete koje imaju druge metode oslobađanja - kontinuirano, odloženo i ravnomjerno produženo. Osim toga, imaju varijante kao što su strukturalne i dupleks tablete. Tu spadaju preparati "Kalijum-normin", "Dalfaz SR", "Ketonal", "Diklonat pretard 100", "Tramal Retard", "Cordaflex", u veterinarskoj medicini "Cortexon retard".

Koje metode se mogu koristiti za produženje djelovanja lijekova?

Trenutno je utvrđeno da je moguće osigurati produženo djelovanje (što znači dugotrajno) terapijskih sredstava smanjenjem brzine njihovog oslobađanja iz doznog oblika, smanjenjem brzine i stepena deaktivacije tvari enzimima. , izlučivanje iz tijela i taloženje lijeka u tkivima i organima. Poznato je da lijek dostiže svoju maksimalnu koncentraciju kada je njegov sadržaj u krvi direktno proporcionalan dozi unesenoj u tijelo i brzini apsorpcije, a također je obrnuto proporcionalan brzini kojom se supstanca izlučuje iz tijela.

Da bi se postigao produženi učinak lijekova, mogu se koristiti različite metode, uključujući kemijske, fiziološke i tehnološke.

Upoznali smo se s pojmom "retard", šta je to u lijekovima, sada znamo.

Hemijske metode

Hemijske metode uključuju takve metode produženja, koje se sastoje u promjeni hemijske strukture lijeka kroz kompleksiranje, polimerizaciju, zamjenu funkcionalne grupe, formiranje slabo rastvorljivih soli, esterifikacija itd.

Fiziološke metode

To fiziološke metode uključuju metode koje omogućavaju promjenu brzine apsorpcije ili izlučivanja ljekovite tvari zbog utjecaja različitih faktora (hemijskih, fizičkih) na tijelo.

To se uglavnom postiže sljedećim metodama:

• hlađenje tkiva na mjestu gdje je uveden lijek;
• korištenje tegle za sisanje krvi;
• unošenje hipertoničnih otopina u tijelo;
• korištenje vazokonstriktora, odnosno sredstava koja potiču vazokonstrikciju;
• inhibicija ekskretorne funkcije bubrega (na primjer, u tu svrhu se koristi etamid za usporavanje izlučivanja penicilina iz organizma) itd.

No, vrijedno je napomenuti da ove metode mogu postati nesigurne za pacijenta, zbog čega se vrlo rijetko koriste. Na primjer, u stomatologiji se vazokonstriktori i lokalni anestetici koriste zajedno kako bi produžili lokalni anestetički učinak potonjih smanjenjem lumena. krvni sudovi. Istovremeno, takav neželjena reakcija, kao ishemija tkiva, zbog koje je smanjena opskrba kisikom, a to dovodi do hipoksije koja na kraju može uzrokovati nekrozu tkiva.

Tehnološke metode

Tehnološke metode postale su najčešće i najčešće primane praktična upotreba. U ovom slučaju, učinak lijeka se produžava korištenjem sljedećih metoda:

• povećanje viskoznosti disperzijskog medija: ova metoda se temelji na činjenici da se s povećanjem ovog indikatora otopina usporava proces apsorpcije lijeka iz doznog oblika;
• pored upotrebe nevodenih medija, koriste se i vodeni rastvori, kojima se dodaju tvari koje doprinose povećanju viskoznosti - polusintetički, prirodni i sintetički polimeri.

U farmaceutskoj praksi je u posljednje vrijeme široko rasprostranjeno postavljanje aktivnih supstanci u hidrole makromolekularnih spojeva i u gelove. Koriste se kao prolongatori, koji imaju (linimenti, masti, flasteri), kao i služe kao komponente, odnosno rezervoari, makromolekularnih sistema ne samo matriksnog, već i membranskog tipa.

Sada znamo da je ovo retard.

Uvod

Trenutno se postavlja pitanje stvaranja produženih oblika doziranja koji mogu pružiti dugotrajan učinak lijeka uz istovremeno smanjenje njegovog dnevna doza. Preparati ove vrste osiguravaju održavanje konstantne koncentracije aktivne tvari u krvi bez vršnih fluktuacija.

Produženi oblici doziranja mogu smanjiti učestalost primjene lijeka i, posljedično, smanjiti učestalost i težinu mogućih nuspojava lijeka. Smanjenje učestalosti prijema lijekovi stvara određene pogodnosti kako za medicinsko osoblje u klinikama tako i za one pacijente koji se liječe ambulantno, značajno povećavajući njihovu usklađenost, što je vrlo važno, posebno kada se koriste lijekovi za liječenje hronične bolesti.

Opće karakteristike produženih oblika doziranja

Produženi oblici doziranja (od lat. Prolongare - produžiti) su oblici doziranja s modificiranim oslobađanjem. Zbog usporavanja oslobađanja ljekovite tvari, osigurava se povećanje trajanja njegovog djelovanja. Glavne prednosti ovih doznih oblika su:

mogućnost smanjenja učestalosti prijema;

mogućnost smanjenja doze kursa;

mogućnost eliminacije iritativnog učinka lijeka na gastrointestinalni trakt;

sposobnost smanjenja manifestacija velikih nuspojava.

Postoje različiti tehnološki principi za postizanje produženog djelovanja čvrstih doznih oblika. Moderna farmaceutska industrija predviđa upotrebu posebnih oblika doziranja koji pružaju produženo djelovanje lijekova, od kojih su glavni sljedeći:

1) vrste tableta za oralnu upotrebu:

obložene tablete, sporo oslobađanje;

obložene tablete, produženo djelovanje;

obložene tablete, rastvorljive u crijevima, produženog djelovanja;

tablete s modificiranim oslobađanjem;

2) vrste kapsula za oralnu upotrebu:

kapsule s produženim otpuštanjem s modificiranim oslobađanjem;

kapsule s mikrosferama;

spansules.

3) oblici doziranja za implantaciju:

Tablete za implantaciju;

Kapsule za implantaciju (pelete);

implantati;

TTS - transdermalni terapijski sistemi;

injekcijski oblici doziranja produženog djelovanja;

suspenzije lekovite supstance za parenteralnu primenu.

Zahtjevi za produženi LF

Za produžene oblike doziranja postavljaju se sljedeći zahtjevi:

Koncentracija lijekova kako se oslobađaju iz lijeka ne bi trebala biti podložna značajnim fluktuacijama i trebala bi biti optimalna u tijelu u određenom vremenskom periodu;

Pomoćne tvari koje se unose u dozni oblik moraju se potpuno eliminirati iz tijela ili inaktivirati;

Metode produženja trebaju biti jednostavne i pristupačne u izvođenju i ne bi trebale imati negativan učinak na organizam. Najindiferentnija u fiziološkom smislu je metoda produženja usporavanjem apsorpcije lijeka.

Tehnološke metode produženja lijeka:

· Povećanje viskoznosti disperzionog medija (zaključak ljekovite supstance u gelu).

Kao gel za produženo uzimanje lekova češće se koriste rastvori spirale različitih koncentracija: mikrokristalna celuloza (MC), karboksimetilceluloza (CMC) i natrijum CMC (1%), polivinil pirolidon (PVP), kolagen itd.

Zaključak ljekovite tvari u filmskim školjkama.

· Uvođenje polimera direktno u dozni oblik.

Polimeri metilceluloza (topivi MC) i hitozan se ne otapaju u samim biološkim tekućinama, a u isto vrijeme filmovi dobiveni iz njihovih otopina polako bubre i postupno se otapaju, oslobađajući unesene u njih ljekovite tvari, što omogućava stvaranje produženog učinka.

Produženi oblici doziranja (od latinskog Prolongare - produžiti) su oblici doziranja s modificiranim oslobađanjem. Zbog usporavanja oslobađanja ljekovite tvari, osigurava se povećanje trajanja njegovog djelovanja. Glavne prednosti ovih doznih oblika su:

• mogućnost smanjenja učestalosti prijema;
• mogućnost smanjenja doze kursa;
• mogućnost eliminacije iritativnog djelovanja ljekovite tvari na gastrointestinalni trakt;
• sposobnost smanjenja manifestacija velikih nuspojava.

Za produžene oblike doziranja postavljaju se sljedeći zahtjevi:

• koncentracija ljekovitih supstanci kako se oslobađaju iz lijeka ne bi trebala biti podložna značajnim fluktuacijama i trebala bi biti optimalna u tijelu u određenom vremenskom periodu;
• pomoćne tvari uvedene u dozni oblik moraju se potpuno izlučiti iz tijela ili inaktivirati;
• Metode produženja trebaju biti jednostavne i pristupačne u izvođenju i ne bi trebale imati negativan učinak na organizam. Najindiferentnija u fiziološkom smislu je metoda produženja usporavanjem apsorpcije lijeka.

Trenutno, pitanje stvaranja produženih oblika doziranja koji mogu osigurati dugotrajan učinak lijeka uz istovremeno smanjenje njegove dnevne doze postaje sve relevantnije. Preparati ove vrste osiguravaju održavanje konstantne koncentracije aktivne tvari u krvi bez vršnih fluktuacija. Oblici doziranja Durant mogu smanjiti učestalost primjene lijeka, a samim tim i učestalost razvoja i težinu mogućih neželjenih reakcija na lijek. Smanjenje učestalosti uzimanja lijekova stvara određene pogodnosti kako za medicinsko osoblje u klinikama, tako i za one pacijente koji se liječe ambulantno, značajno povećavajući njihovu usklađenost, što je vrlo važno, posebno kada se koriste lijekovi za liječenje kroničnih bolesti. Može se postići produženo djelovanje lijeka Različiti putevi. Prije svega, to su farmakološke metode koje vam omogućuju promjenu farmakokinetike ljekovite tvari korištenjem racionalnih kombinacija različitih ljekovitih sastojaka u jednom doznom obliku. Kao primjer takvog pristupa mogu poslužiti preparati penicilina zaštićeni inhibitorima. Ogromna većina antibiotika penicilinske grupe uništava se pod utjecajem specifičnih enzima - penicilinaza, koje proizvode mnoge mikroorganizme, što patogena čini otpornim na penicilinski antibiotici. Stvoreni su kombinovani preparati penicilini s klavulanskom kiselinom ili sulbaktamom, tvari koje ne pokazuju nikakvu antimikrobnu aktivnost, ali su sposobne blokirati penicilinazu. Kao rezultat takve kombinacije, penicilinske antibiotike ne uništavaju penicilinaze, što dovodi do proširenja spektra njihovog antimikrobnog djelovanja i do značajnog produženja njihovog trajanja. farmakološki efekat. Kompozicije penicilinskih antibiotika s probenecidom osiguravaju produženo djelovanje antibiotika zbog činjenice da probenecid blokira tubularnu sekreciju penicilina, zbog čega se brzina njihovog eliminacije iz tijela značajno smanjuje, a trajanje djelovanja se povećava.

Postoje različiti tehnološki principi za postizanje produženog djelovanja čvrstih doznih oblika. Moderna farmaceutska industrija predviđa upotrebu posebnih oblika doziranja koji pružaju produženo djelovanje lijekova, od kojih su glavni sljedeći:

1) vrste tableta za oralnu upotrebu:

filmom obložene tablete, sporo oslobađanje;

filmom obložene tablete, produženog djelovanja;

filmom obložene tablete, rastvorljive u crijevima, produženog djelovanja;

tablete s modificiranim oslobađanjem;

2) vrste kapsula za oralnu upotrebu:

kapsule s modificiranim oslobađanjem produženog djelovanja;

kapsule s mikrosferama;

spansules.

3) oblici doziranja za implantaciju:

Tablete za implantaciju;

Kapsule za implantaciju (pelete);

Implantati

· TTS – transdermalni terapijski sistemi.

◘ injekcijski dozni oblici produženog djelovanja:

Suspenzije medicinskih supstanci za parenteralnu primjenu.

Obložene tablete s produženim oslobađanjem su vrsta čvrstog doznog oblika u kojem se produženje djelovanja lijeka postiže polaganim otpuštanjem zbog prisustva polimerne ljuske. Koristeći polimer i plastifikator, moguće je postići programiranu brzinu oslobađanja ljekovite supstance i kontrolirano trajanje djelovanja lijeka.

Tablete produženog djelovanja na principu hidrodinamičke ravnoteže osiguravaju djelovanje lijeka u želucu. Sastojci takve tablete su izbalansirani na način da imaju "uzgon" u želučanom soku i zadržavaju ovo svojstvo sve dok se lijek potpuno ne oslobodi iz njih. Ovaj princip se, na primjer, zasniva na stvaranju antacida, koji dugo vrijeme, budući da su prisutni u želucu, u stanju su da kontrolišu nivo njegove kiselosti.

Slojevite tablete i dražeje sadrže jedan ili više ljekovitih sastojaka raspoređenih u naizmjeničnim slojevima s pomoćnim tvarima. Istovremeno, pomoćne tvari blokiraju oslobađanje novih dijelova lijeka do trenutka njihovog potpunog uništenja pod utjecajem različitih faktora gastrointestinalnog trakta (pH, enzima, temperature itd.). Takvi oblici doziranja osiguravaju trajanje djelovanja jedne doze 12 ili 24 sata. U obliku takvih tableta proizvode se antagonisti kalcija (nifedipin, felodipin, diltiazem), nitrati (izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat), beta-blokatori (metoprolol, oksprenolol) itd.

Kao razne slojevite tablete, tablete se dobijaju presovanjem granula sa prevlakama različite debljine koje obezbeđuju oslobađanje komponente leka različitim brzinama. Tablete ove vrste mogu sadržavati ne jedan, već nekoliko lijekova, njihovo oslobađanje se vrši različitim brzinama i određenim redoslijedom. Jedna od vrsta slojevitih tableta su tablete koje se dobijaju presovanjem mikrokapsula, čije ljuske sadrže supstance koje ih štite od uništenja tokom procesa proizvodnje i obezbeđuju oslobađanje aktivne supstance različitim brzinama, u zavisnosti od debljine i sastava mikrokapsule. školjke.

Tablete sa produženim oslobađanjem, koje djeluju na principu "osmotske pumpe", sadrže jezgro s ljekovitom tvari, prekriveno polupropusnom membranom. Nakon što takva tableta uđe u gastrointestinalni trakt, voda prodire kroz membranu, stvarajući unutra zasićenu otopinu i visok osmotski gradijent u odnosu na okolinu. Izjednačavanje osmotskog tlaka unutar tablete i spolja moguće je samo ako izađe otopina koja sadrži lijek. U ovom slučaju, zapremina zasićene otopine koja izlazi van u jedinici vremena jednaka je zapremini percipirane vode. Oslobađanje aktivne supstance se odvija konstantnom brzinom do količine prisutne u tableti aktivna supstanca dovoljno da se formira zasićeni rastvor.

Produženi oblici na bazi matrice ili punila dobivaju se stvaranjem posebne jezgre koja sadrži aktivnu komponentu doznog oblika i ljuske. Jezgra sadrži farmakološki aktivne supstance, specifični enzim i supstrat za ovaj enzim. Školjka ima hidrofobna svojstva, ali također sadrži hidrofilni polimer, koji ili bubri u vodenoj sredini gastrointestinalnog trakta ili se otapa i ispere, stvarajući puteve u ljusci za oslobađanje ljekovite tvari iz jezgre. Tako se u ljusci formira veliki broj kanala kroz koje vodena sredina crijeva prodire unutra, dostižući jezgro. Pod uticajem vlage enzim se rastvara i aktivira, čime se razara supstrat i oslobađa aktivna tvar doznog oblika iz jezgre. Potonji, kroz stvorene kanale membrane, ulazi u lumen crijeva i tamo se apsorbira u krv, nakon čega slijedi razvoj farmakološkog djelovanja. Trenutno, prema ovom principu, moguće je kreirati produžene tablete i granule sa trajanjem oslobađanja lijeka do tjedan dana. Međutim, tablete sa tako dugotrajnim djelovanjem su neracionalan oblik, jer se samo u tom periodu mogu evakuirati iz crijeva.

Učinak kapsula s produženim oslobađanjem temelji se na činjenici da obične želatinske kapsule sadrže sferoidne čestice ljekovite tvari s filmastom prevlakom, koja osigurava trajno oslobađanje lijeka dugo vremena i njegovu apsorpciju u krv. Kontrolirano oslobađanje lijeka postiže se činjenicom da su granule koje ga sadrže prekrivene različitim slojevima ljuski koje se postepeno otapaju, čime se osigurava konstantan dotok slobodnog lijeka u lumen crijeva. Ovaj princip se zasniva na dobijanju preparata propranolola produženog dejstva. U inostranstvu se takve kapsule nazivaju spansul. U obliku spansula, na primjer, proizvode se preparati željeza, što omogućava smanjenje učestalosti doza sa tri na jednu uz istovremeno smanjenje ukupne dnevne doze upotrijebljene tvari, a kao rezultat toga, smanjenje učestalosti razvoja i težine nuspojava lijeka.

Gastrointestinalni terapijski sistemi - kapsule i tablete koje pružaju 24-satni učinak lijeka. Takve tablete i kapsule su obložene netopivom polupropusnom prevlakom s kontroliranom brzinom oslobađanja aktivne tvari. Trenutno su dostupni takvi oblici doziranja, na primjer, antagonisti kalcija nifedipin i verapamil.

Raznovrsnost tableta i kapsula produženog djelovanja su tablete za implantaciju i kapsule za implantaciju (pelete). Riječ je o svojevrsnim sterilnim oblicima doziranja koji se ušivaju pod kožu i osiguravaju dugotrajan i stalan protok lijeka u sistemsku cirkulaciju i dugotrajan farmakološki učinak. Trajanje djelovanja takvih doznih oblika više se ne određuje satima, pa čak ni danima, obično se kreće od nekoliko sedmica do nekoliko mjeseci. Značajka ovog doznog oblika je da nakon određenog vremenskog perioda, ljekovita tvar i njen nosač potpuno nestaju s mjesta ubrizgavanja. Koriste se za postizanje dugotrajne terapije hroničnih bolesti.

Implantati su sličan oblik doziranja. Koriste se u istu svrhu, ali za razliku od implantata peleta i tableta, koji se potpuno otapaju na mjestu uboda, implantati su često dizajnirani da traju duže (nekoliko godina) i kada im istekne rok trajanja, ponekad ih je potrebno ukloniti s mjesta uboda. U ovom doznom obliku korišteni su kontraceptivi koji pružaju kontracepcijski učinak do 5 godina.

Čvrsti oblici produženog djelovanja mogu uključivati ​​i transdermalne terapijske sisteme, ali se prema kombinovanoj klasifikaciji doznih oblika izdvajaju u samostalnu grupu, kao i oblici doziranja za implantaciju (tablete za implantaciju i pelete).

Dakle, lijekovi sa produženim djelovanjem ne mogu samo povećati efikasnost terapija lijekovima, značajno smanjujući učestalost primjene na pozadini smanjene dnevne doze, ali i povećavaju sigurnost korištenih lijekova i značajno povećavaju usklađenost pacijenata.

Bibliografija:

1. Muravyov I.A. Tehnologija lijekova (3. izdanje, revidirano).

2. Azhgikhin I.S. Tehnologija lijekova. (Za studente farmaceutskih fakulteta i odsjeka).

3. Muravyov I.A. Tehnologija doznih oblika. (Za studente farmaceutskih fakulteta i odsjeka). – M.: Medicina, 1988.

4. Državna farmakopeja X izdanje.

5. Časopis"Nova apoteka"

Značajan nedostatak modernih oblika doziranja je teškoća stvaranja ujednačene terapeutske koncentracije ljekovite tvari u tijelu. Kada se uzimaju ponovljene pojedinačne doze, optimalna terapijska koncentracija ljekovite supstance se održava u tijelu ne kontinuirano, već periodično (slika 31.1). Maksimalna koncentracija izmjenjuje se s recesijom, što značajno slabi terapijski učinak lijeka. U međuvremenu, djelovanje tako široko rasprostranjenih kemoterapeutskih agenasa kao što su sulfonamidi i antibiotici usko je povezano s njihovom efikasnom koncentracijom u krvi i tkivima. Uspješno liječenje tuberkuloze, lepre i mnogih drugih bolesti moguće je samo ako se dugotrajno održava ujednačena efektivna koncentracija ljekovite supstance u tijelu, ponekad računajući mjesecima.

Stoga su oblici doziranja koji omogućavaju stvaranje terapijske koncentracije ljekovite tvari u tijelu i ravnomjerno je održavaju dugo vremena od velikog interesa za praktičnu medicinu. Produžavanjem (produženjem) djelovanja doznog oblika postižu se sljedeći ciljevi:

1) brzo oslobađanje ljekovite supstance, u količini dovoljnoj za stvaranje optimalne terapeutske koncentracije u organizmu, te naknadno održavanje postignutog nivoa koncentracije kako ona pada (kao rezultat inaktivacije, izlučivanja itd.) kontinuirano oslobađanje dodatnih količina ljekovite supstance;

2) smanjenje broja doza doznog oblika;

3) smanjenje ukupno lekovita supstanca neophodna za postizanje terapijskog efekta u vezi sa njegovom potpunijom upotrebom.

4) ušteda vremena za pratioce, što je od praktičnog značaja za lečenje pacijenata u klinikama.

Glavni pravci u tehnologiji parenteralnih doznih oblika produženog djelovanja

Mehanizam produženja parenteralno primijenjenih lijekova povezan je s njihovim fizičko-hemijskim svojstvima i specifičnim funkcijama pojedinih organa. Kao rezultat toga, pojavili su se sljedeći osnovni principi za produženje djelovanja parenteralnih lijekova: princip trajanja, blokiranje oslobađanja, biološka restitucija i promjena uslova resorpcije (resorpcijski depo).

Durance princip. Usmjerena promjena hemijske strukture supstanci i dobijanje njenih derivata sa većom stabilnošću. Na primjer, efedrin ili fenamin umjesto adrenalina, folikulin benzoat umjesto folikulina, testosteron propionat umjesto testosterona, fenoksimetilpenicilin umjesto njegovog kalija i natrijumove soli itd.

Blokiranje odabira. Provodi se na dva načina: prvo, upotrebom supstanci koje se pretežno izlučuju bubrežnim tubulima i zbog kompetitivnih odnosa s lijekom usporavaju oslobađanje potonjeg; drugo, upotreba supstanci koje inhibiraju aktivnost enzimskih sistema, o čemu ovisi prijenos lijeka kroz ćelije bubrežnih tubula.

biohemijska restitucija. Korištenje mogućnosti vraćanja izgubljenih svojstava. Ako se, na primjer, umjesto strihnina u organizam unese njegov derivat strihnin oksid, koji je manje toksičan od strihnina, ta će se supstanca polako reducirati u strihnin i time produžiti djelovanje.

resorpcijski depo. Nastaje promenom uslova apsorpcije lekovite supstance; "depo" se formira na mestu ubrizgavanja lekovite supstance ( uljne otopine: suspenzije, emulzije itd.).

Glavni pravci u tehnologiji oralnih doznih oblika produženog djelovanja

Uspješno se provode i razvoji u oblasti stvaranja oralnih doznih oblika produženog djelovanja, uprkos složenosti i originalnosti resorpcijskih odnosa u slučaju primjene doznih oblika per os. Oblici doziranja s produženim oslobađanjem za oralna primjena imaju neke prednosti u odnosu na parenteralne. Oralni način davanja lijeka je najjednostavniji i najpogodniji, ne zahtijeva posebno obučeno osoblje i pomoćna sredstva primjene, otklanja komplikacije i bolove povezane s injekcijom koja traumatizira psihu pacijenata, posebno djece. Očigledno, u mnogim slučajevima, primjena oralnog doznog oblika produženog djelovanja jednom ili dva puta dnevno može pružiti terapeutski efekat, što je ekvivalentno onom postignutom parenteralnim.

Produženje dejstva lekovitih supstanci koje se koriste oralno može se postići: usporavanjem brzine inaktivacije lekovite supstance, usporavanjem brzine apsorpcije lekovite supstance i inhibicijom njenog izlučivanja iz organizma.

Usporavanje brzine inaktivacije lijeka. Ovaj princip produženja njegovog delovanja zasniva se na supresiji delovanja enzima koji učestvuju u inaktivaciji lekovitih supstanci. Poznato je da djelovanje acetilholina inhibira enzim holinseteraza. Tako, na primjer, ako se antiholinesteraza primjenjuje istovremeno s acetilkolinom, tada se djelovanje acetilkolina značajno produžava kao rezultat usporavanja brzine njegove hidrolize. Važnost principa inhibicije oslobađanja ljekovite tvari iz tijela u cilju produženja njenog djelovanja već je uočena kada se razmatraju parenteralni oblici doziranja.

Usporavanje brzine apsorpcije lijekova. Ovo je glavni način produženja, jer dovodi do dužeg zadržavanja supstanci u organizmu. Poznate su sljedeće metode za usporavanje brzine apsorpcije ljekovitih supstanci: upotreba jonoizmjenjivačkih smola, apsorpcija ljekovite tvari iz adsorbentnog nosača, polimerizacija, esterifikacija, formiranje kompleksa, promjena hemijske strukture i usporavanje brzine raspadanja čvrstih doznih oblika.

Upotreba smola za izmjenu jona. Jonska izmjena nastaje kada probavni sokovi djeluju na hemijsku strukturu ljekovite tvari, u kombinaciji sa određenom vrstom jonoizmenjivačkih smola, te se na taj način oslobađanje ljekovite tvari odvija duže vrijeme. Na bazi jonoizmjenjivačkih smola razvijene su tablete koje sadrže tropan alkaloide, tablete za spavanje i neke druge ljekovite tvari.

Adsorpcija. Poznato je da se koristi fenomen adsorpcije za produženje djelovanja. Na primjer, fenamin tablete: tablete sadrže kofein u ljusci, au jezgri - dvobazni fenamin fosfat, koji je povezan s adsorbentom (indiferentna sintetička smola). Ljuska brzo oslobađa kofein, nakon čega se fenamin polako oslobađa iz jezgre tablete. Djelovanje nekih hormona je također produženo, koristeći u ovom slučaju aluminij ili cink hidroksid ili fosfate kao nosač.

Polimerizacija. Eksperiment je pokazao da polimerne ljekovite tvari velike molekularne težine imaju više dugoročno djelovanje. Ova metoda produženja djelovanja lijekova smatra se obećavajućom.

Eterifikacija. Esterifikacija jedne ili više hidroksilnih grupa u određenim molekulima hormona organska kiselina produžava djelovanje ovih hormona. Postoji službeni preparat levomicetin-stearata koji ima produženo djelovanje. Terapijska koncentracija hloramfenikola u krvi postiže se sporije, ali traje duže nego pri upotrebi slobodnog antibiotika. Osim toga, kao rezultat esterifikacije stearinskom kiselinom, hloramfenikol će izgubiti gorak okus, što je vrlo važno kada se propisuje djeci.

Formiranje kompleksa. Postoje informacije o mogućnosti produženja djelovanja lijekova stvaranjem koloidnih kompleksa, posebno tanata: kodein, atropin, morfij.

Promjena hemijske strukture. Ljekovita supstanca sa svrhovitom promjenom. njegova hemijska struktura u tijelu se polako pretvara u originalnu. Kombinovanjem u jednom doznom obliku lekovite supstance nepromenjene i izmenjene hemijske strukture postiže se produženje njenog delovanja. Na primjer, u tabletama fenobarbitona dobijenim na ovaj način (fenobarbitalna grupa), trajanje djelovanja se promijenilo sa 2-3 na 12 sati.

Usporavanje brzine raspadanja čvrstih doznih oblika. Metoda produžavanja djelovanja ljekovitih supstanci usporavanjem brzine raspadanja čvrstih doznih oblika našla je najširu primjenu u praksi, prvenstveno za tablete i spansule.

Tablete sa produženim dejstvom. Postoje tri poznata mehanizma oslobađanja lijeka iz tableta: oslobađanje pod djelovanjem probavni enzimi; oslobađanje ispiranjem ili ispiranjem; oslobađanje pucanjem ljuske sa tvari koja bubri u vodi.

U prvom slučaju, ljekovita supstanca mora biti zatvorena u takav kompleks pomoćnih tvari, koji se polako uništava u gastrointestinalnog trakta djelovanjem probavnih enzima. Kako se lijek oslobađa, počinje apsorpcija lijeka.

Oslobađanje ljekovite tvari ispiranjem postiže se zatvaranjem ljekovite tvari u ljusku, čiji dio, otapanjem, stvara pore kroz koje se ljekovite tvari izdvajaju želučanim ili crijevnim sokom. Moguć je i drugi način - stvaranje skeletnih tableta (slika 31.2), iz kojih se ljekovita tvar postepeno ispiru sokovima tijela.

Neophodan uslov za oslobađanje lekovite supstance razbijanjem ljuske granula je upotreba ekscipijensa koji bubri u vodi (npr. želatina) i vodopropusnog filmskog omotača. Odmah nakon uzimanja tablete, granule stupaju u interakciju sa želudačni sok, koji postepeno prodire u premaz i ulazi u jezgro granule. Supstanca koja bubri u vodi počinje da se povećava u zapremini. Oteklina dostiže toliku snagu da lomi film i u njega se oslobađa ljekovita supstanca okruženje.

Tablete ponovljene akcije. U početku su pokušavali da ostvare produženo dejstvo lekovitih supstanci istovremeno uzimajući dve tablete, od kojih se jedna raspala u želucu u prvim minutama nakon primene, druga je imala zaštitni omotač koji je odlagao raspad leka na nekoliko sati. Nakon toga, dvije tablete (dvije doze) su zamijenjene uzimanjem jedne tablete koja je sadržavala dvije pojedinačne doze ljekovite supstance, odvojene zaštitnim omotačem (slika 31.3). Doza lijeka sadržana u vanjskom sloju tablete oslobađa se u želucu; jezgra tablete se raspala već u crijevima, oslobađajući drugu dozu. Takvi oblici doziranja, koji sadrže dvije doze lijeka koji se oslobađaju u različitim vremenskim intervalima, nazivaju se oblicima doziranja ponovljenog djelovanja. Isti princip korišten je i u proizvodnji tableta sa više ponavljanja, čija je učestalost oslobađanja lijeka postignuta korištenjem višeslojnih premaza.

Tablete za podršku. Rezultat daljeg razvoja rješenja problema produženja djelovanja ljekovitih supstanci bile su tablete potpornog djelovanja (podržavajuće oslobađanje). Takve tablete se sastoje od jezgra i omotača (slika 31.4). Obloga sadrži terapeutsku, takozvanu početnu dozu ljekovite tvari, koja se oslobađa u želucu u prvim minutama nakon uzimanja tablete i stvara terapijsku koncentraciju supstance u tijelu. Jezgra tablete sadrži određenu količinu (obično oko dvije doze) ljekovite tvari, koja zahvaljujući različitim tehnološkim metodama i pomoćne supstance se ravnomjerno oslobađa tijekom unaprijed određenog vremena, održavajući tako opadajuću koncentraciju dobivenu početnom dozom dugo vremena. Moguće je utisnuti 3 sloja granulata uz pomoć specijalnih mašina ili ih nanijeti panning. Kao rezultat, dobijaju se višeslojne tablete koje dodatno povećavaju efekat produženja.

Spansules produženog djelovanja. Spansule (slika 31.5) su tvrde želatinske kapsule sa poklopcima punjenim malim zrncima mikro-peleta. Ova zrna mogu biti i mikrokapsule. Da bi se postiglo produženje djelovanja, postupiti na sljedeći način: dio mikrolijeka ili mikrokapsula se ostavlja neobložen i namijenjen za početno djelovanje; oni će osloboditi lijek u želucu ubrzo nakon gutanja. Ostatak mikropelaža je prekriven ljuskom različite debljine i različitog sastava, što će odrediti različitu brzinu njihovog raspadanja. Mikropelete su različito obojene, što pomaže u razlikovanju serija s različitim školjkama. Stavlja se potreban broj obloženih i neobloženih mikropeleta želatinska kapsula. Ovo će biti taj ukupna doza, čije se djelovanje, zbog različitog vremena oslobađanja ljekovite supstance iz zrna, produžava na 12 sati ili više (spajanje u ukupni učinak produženog djelovanja). Prednost spansula u odnosu na tablete sa produženim oslobađanjem je mala veličina mikro-lijekova (mikrokapsula), što olakšava njihov prolaz kroz pilorus. Osim toga, distribucija doze na stotine peleta osigurava potpuniji terapeutski učinak.

Navedimo primjer tehnologije spansula koji sadrži antispazmodike: rastvor želatine ili gume koji sadrži alkaloide (atropin, homatropin, hiosciamin) nanosi se na kristale šećera i sedativ aktivne supstance od derivata barbiturne kiseline. Za usporavanje dezintegracije koristi se vosak i masni premaz, koji čini 10, 20, 30% masenog udjela neobloženog mikropelaža. Neobložene mikropelete se takođe stavljaju u kapsulu kako bi se obezbedio početni efekat.

Posebno su zanimljivi među oblicima produženog doziranja tablete.

Produžene tablete (sinonimi - tablete s produženim djelovanjem, tablete s produženim oslobađanjem) su tablete čija se ljekovita tvar oslobađa polako i ravnomjerno ili u nekoliko porcija. Ove tablete vam omogućavaju da obezbedite terapeutski efikasnu koncentraciju lekova u telu tokom dužeg vremenskog perioda.

Glavne prednosti ovih doznih oblika su:

mogućnost smanjenja učestalosti prijema;

mogućnost smanjenja doze kursa;

mogućnost uklanjanja iritativnog učinka lijekova na gastrointestinalni trakt;

sposobnost smanjenja manifestacija velikih nuspojava.

Za produžene oblike doziranja postavljaju se sljedeći zahtjevi:

koncentracija ljekovitih supstanci kako se oslobađaju iz lijeka ne bi trebala biti podložna značajnim fluktuacijama i trebala bi biti optimalna u tijelu u određenom vremenskom periodu;

pomoćne tvari uvedene u dozni oblik moraju se potpuno izlučiti iz tijela ili inaktivirati;

Metode produženja trebaju biti jednostavne i pristupačne u izvođenju i ne bi trebale imati negativan učinak na organizam.

Fiziološki najindiferentnija je metoda produženja usporavanjem apsorpcije ljekovitih tvari. Ovisno o načinu primjene, produženi oblici se dijele na retardne i depo dozne oblike. Uzimajući u obzir kinetiku procesa, oblici doziranja se razlikuju sa povremenim oslobađanjem, kontinuiranim i odgođenim oslobađanjem. Depo oblici doziranja (od francuskog depo – skladište, odložen. Sinonimi – deponovani oblici doziranja) su produženi oblici doziranja za injekciju i implantaciju, koji osiguravaju stvaranje zalihe lijeka u tijelu i njegovo kasnije sporo oslobađanje.

Oblici doziranja depo uvijek ulaze u isto okruženje u kojem se akumuliraju, za razliku od promjenjivog okruženja gastrointestinalnog trakta. Prednost je što se mogu davati u dužim intervalima (ponekad i do nedelju dana).

U ovim oblicima doziranja usporavanje apsorpcije se obično postiže upotrebom slabo rastvorljivih jedinjenja lekovitih supstanci (soli, estri, kompleksna jedinjenja), hemijskom modifikacijom - na primer, mikrokristalizacijom, stavljanjem lekovitih supstanci u viskozni medij (ulje, vosak, želatin ili sintetički medij), koristeći sisteme isporuke - mikrosfere, mikrokapsule, liposomi.

Moderna nomenklatura depo doznih oblika uključuje:

injekcijski oblici - uljni rastvor, depo suspenzija, uljna suspenzija, mikrokristalna suspenzija, mikronizovana uljna suspenzija, insulinske suspenzije, mikrokapsule za injekcije.

Implant Forms - depo tablete, subkutane tablete, potkožne kapsule (depo kapsule), intraokularni filmovi, oftalmološki i intrauterini terapijski sistemi. Za parenteralnu primjenu i inhalacijske oblike doziranja koristi se izraz "produženo" ili općenito "modificirano oslobađanje".

Oblici doziranja retard(od lat. retardo - usporiti, tardus - tih, spor; sinonimi - retardirani, retardirani oblici doziranja) su produženi oblici doziranja koji tijelu osiguravaju opskrbu ljekovitom tvari i njeno kasnije sporo oslobađanje. Ovi oblici doziranja se koriste prvenstveno oralno, ali se ponekad koriste i za rektalnu primjenu.

Za dobivanje doznih oblika retarda koriste se fizičke i kemijske metode.

Fizičke metode uključuju metode oblaganja kristalnih čestica, granula, tableta, kapsula; miješanje ljekovitih tvari sa tvarima koje usporavaju apsorpciju, biotransformaciju i izlučivanje; upotreba nerastvorljivih baza (matrica) itd.

Glavne hemijske metode su adsorpcija na jonskim izmenjivačima i formiranje kompleksa. Supstance vezane za smolu za jonsku izmjenu postaju nerastvorljive i njihovo oslobađanje iz doznih oblika u digestivnom traktu zasniva se isključivo na ionskoj izmjeni. Brzina oslobađanja ljekovite tvari varira u zavisnosti od stepena mljevenja jonskog izmjenjivača i broja njegovih razgranatih lanaca.

Ovisno o tehnologiji proizvodnje, postoje dvije glavne vrste retardnih oblika doziranja - rezervoar i matriks.

Kalupi za rezervoare Oni su jezgro koje sadrži ljekovitu supstancu i polimernu (membransku) ljusku koja određuje brzinu oslobađanja. Rezervoar može biti pojedinačni dozni oblik (tableta, kapsula) ili medicinski mikrooblik, od kojih mnogi formiraju konačni oblik (pelete, mikrokapsule).

Retardni kalupi matričnog tipa sadrže polimernu matricu u kojoj je raspoređena ljekovita tvar i vrlo često imaju oblik jednostavne tablete. Oblici doziranja retard-a uključuju enteričke granule, retard dražeje, enteričke obložene dražeje, retard i retard forte kapsule, enterički obložene kapsule, retard rastvor, brzi retard rastvor, retard suspenziju, dvoslojne tablete, enteričke tablete, okvirne tablete, višeslojne tablete , tablete retard, rapid retard, retard forte, retard mite i ultraretard, multifazne obložene tablete, filmom obložene tablete itd.

Uzimajući u obzir kinetiku procesa, razlikuju se oblici doziranja s povremenim oslobađanjem, s kontinuiranim oslobađanjem i odgođenim oslobađanjem.

Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem (sinonim - oblici doziranja sa povremenim oslobađanjem) su produženi oblici doziranja, kada se unese u organizam, ljekovita supstanca se oslobađa u porcijama, što u suštini podsjeća na koncentracije u plazmi koje stvara uobičajeni način u roku od svaka četiri sata. Oni obezbjeđuju ponovljeno djelovanje lijeka.

U ovim oblicima doziranja, jedna doza je odvojena od druge slojem barijere, koji može biti film, presovan ili obložen. Ovisno o svom sastavu, doza ljekovite tvari može se osloboditi ili nakon određenog vremena, bez obzira na lokalizaciju lijeka u gastrointestinalnom traktu, ili u određeno vrijeme u potrebnom dijelu probavnog trakta.

Dakle, kada se koriste premazi otporni na kiseline, jedan dio ljekovite tvari može se osloboditi u želucu, a drugi u crijevima. Istovremeno, razdoblje općeg djelovanja lijeka može se produžiti ovisno o broju doza ljekovite tvari koja se u njemu nalazi, odnosno o broju slojeva tablete. Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem uključuju dvoslojne tablete i višeslojne tablete.

Oblici doziranja sa kontinuiranim oslobađanjem - ovo su produženi oblici doziranja, kada se unesu u organizam, oslobađaju se početna doza lijeka, a preostale (održavanje) doze se oslobađaju konstantnom brzinom, koja odgovara brzini eliminacije i osigurava postojanost željene terapijske koncentracije. Oblici doziranja s kontinuiranim, ravnomjerno produženim oslobađanjem pružaju učinak održavanja lijeka. Oni su efikasniji od oblika s povremenim oslobađanjem, jer obezbjeđuju stalnu koncentraciju ljekovite tvari u tijelu na terapijskom nivou bez izraženih ekstrema i ne preopterećuju tijelo pretjerano visokim koncentracijama.

Oblici doziranja sa produženim oslobađanjem uključuju uokvirene tablete, mikroformirane tablete i kapsule i druge.

Oblici doziranja sa odloženim oslobađanjem - to su produženi oblici doziranja, čijim uvođenjem oslobađanje ljekovite tvari u tijelo počinje kasnije i traje duže nego iz uobičajenog oblika doziranja. Oni obezbjeđuju odgođeni početak djelovanja lijeka. Kao primjer ovih oblika mogu poslužiti suspenzije ultralong, ultralente sa inzulinom.